Diagnosis dan Pengobatan Kanker Hati atau Hepatocellular Carcinoma (HCC)

Hepatocellular carcinoma (HCC) adalah kanker primer hati yang paling banyak ditemui dan merupakan salah satu penyakit kanker yang paling banyak menyebabkan kematian di dunia. Kanker ini merupakan komplikasi berbagai jenis penyakit hati kronis seperti hepatitis B kronis dan termasuk sirosis hati.

Histopatologi HCC

HCC berasal dari perkembangan lesi nodular seperti lesi displastik dari hati yang mengalami gangguan kronis seperti sirosis atau hepatitis viral kronis (hepatitis B dan hepatitis C). Pada tahap awal, nodul kanker ini bercirikan lesi yang berdiferensi baik. Seiring dengan waktu, lesi ini berubah menjadi menjadi kurang berdiferensi dimana proses perunahan ini berlangsung secara bertahap. Progresi ini jelas terlihat terutama pada hati yang mengalami hepatitis B dan hepatitis C.

Menurut WHO, klasifikasi jenis dari HCC dibagi menjadi kelompok berikut:

1. HCC tahap awal berupa lesi berdiferensiasi baik dengan ukuran kecil (<2 cm), batas yang kurang tegas, tipe semi nodular
2. HCC dengan progresi dimana ukuran > 2 cm atau bisa saja < 2 cm namun diferensiasi sedang dan bentuk nodular yang jelas.

Pola Pertumbuhan HCC

Mikrosirkulasi pada HCC

Seperti tampak pada gambar di bawah, pada hati yang normal, 70-80% aliran darah utama berasal dari sistem vena porta sedangkan 20-30% dari arteri hepatika. Kedua pembuluh darah ini akan memperdarahi sinusoid. Darah dari sistem vena porta akan langsung ke sinusoid sedangkan arteri heaptika alirannya cukup kompleks. Terdapat empat jenis hubungan antara kedua sistem itu yakni sebagai berikut:

1. Pleksus peribiliaris
2. Terminal arterious twigs
3. Vsa vasorum dari vena porta
4. Anastomosis arterioportal secara langsung

Adapun pada jaringan HCC, pembuluh darah dominan adalah dari arteri hepatika. Pada penelitian ditemukan hampir semua aliran darah ke jaringan HCC berasal dari arteri hepatika tanpa melibatkan aliran dari sistem vena porta. Perbedaan karakter ini dimanfaatkan baik dalam diagnosis (perbedaan pola pada pencitraan multifase serta untuk terapetik.

Epidemiolgi HCC

Di Amerika Serikat, HCC menjadi penyebab kematian akibat kanker terbanyak ke-9. HCC lebih banyak menimpa perempuan (2,4:1) dengan insidens tinggi di Asia bagian timur dan selatan, Afrika bagian barat dan tengah, Melanesia, dan Mikronesia/Polinesia. HCC banyak dijumpai pada penderita sirosis, hepatitis kronik (hepatitis B), NASH, dan obesitas.

Faktor Risiko HCC

Penyakit hati kronis maupun sirosis tetap merupakan faktor risiko paling penting untuk HCC. Adapun asupan alkohol berlebih dan hepatitis viral (B dan C) adalah etiologi yang terbesar di seluruh dunia untuk kedua faktor risiko di atas.

Pembawa hepatitis B memiliki risiko 10-25% untuk terkena HCC. Tidak seperti hepatitis kronis lainnya, hepatitis B dapat menyebabkan HCC tanpa lebih dahulu menjadi sirosis. Hepatitis ini menjadi penyebab penting HCC terutama di Timur Tengah dan Asia, khsusunya Indonesia. Di Eropa sendiri, 40-50% kasus HCC terkait dengan kecanduan alkohol.

Diabetes juga berkaitan dengan HCC. Selain diabetes dapat membawa kepada penyakit NASH dan sirosis, diabetes dengan hiperinsulinemia memiliki efek pleotrofik yang terlibat pada proses kaskade anti inflamasi dan jalur lain yang terlibat dalam proliferasi dan karsinogenesis.

Faktor predisposisi lain yaitu jenis kelamin pria, dimana perbandingannya adalah 2:2 – 4:1. Hal ini mungkin dikarenakan pria lebih mungkin terkena hepatitis (promiskuitas), konsumsi alkohol lebih banyak, merokok, dan indeks massa tubuh yang lebih tinggi. Aflatoxin juga merupakan predisposisi dari HCC. Racun ini diproduksi oleh jamur Aspergillus yang ditemukan di gabah, jagung, kacang tanah, dan biji-bijian yang disimpan di tempat yang hangat dan lembab.

Faktor genetik dan metabolik yang juga berhubungan dengan HCC adalah hemokromatosis, penyakit Wilson, penyakit α-1 antitrypsin, tirosinemia, glycogen storage disease tipe I dan II, serta porfiria. Risiko HCC pada hemokromatosis adalah 100-200 kali namun peningkatan ini tidak dijumpai pada kondisi kelebihan besi lain misalnya pada thalasemia.

Screening HCC

Seperti halnya penyakit kanker lainnya, semakin dini ditemukan pada stadium awal, maka hasil terapi akan menjadi lebih baik. Terdapat target populasi yang disarankan untuk menjalankan screening atau uji tapis rutin untuk deteksi dini HCC. Adapun populasi tersebut adalah sebagai berikut:

• Semua pasien sirosis (semua usia)
• Pasien sirosis yang menunggu transplantasi hati
• Pasien dengan HBsAg positif
  • Perempuan Asia usia>50 tahun
  • Populasi Afrika/Amerika Utara
  • Kulit hitam usia >20 tahun
  • Perempuan bukan Asia/kulit hitam
  • Usia >50 tahun
  • Laki-laki >40 tahun
  • Riwayat HCC pada keluarga
  • Lelaki usia >40 tahun non Asia/kulit hitam dengan penyakit aktif (HBV-DNA >100.000 kopi/mL atau peningkatan ALT)
• Pasien hepatitis C dengan fibrosis lanjut (F3)

Modalitas yang dipakai untuk screening bisa berupa tes radiologi maupun tes darah. Tes radiologi termasuk ultrasonografi (USG), CT-scan multifasae, dan MRI. USG telah digunakan sejak lama dengan sensitivitas 35-84% dan tergantung dari operator. Nodul HCC ukuran <2 cm cukup sulit terdeteksi dengan USG. Di bawah ini adalah contoh gambaran USG dari nodul hati.

Ukuran nodul juga cukup berpengaruh terhadap sensitivitas CT-scan maupun MRI. Untuk nodul ukuran ≥2 cm, sensitivitas mencapai 90%. Sedangkan untuk nodul ukuran 1-2 cm adalah 65% dan 80-92%.

Adapu untuk uji darah digunakan pemeriksaan alpha feto protein (AFP). Sensitivitasnya 21-64% dan spesivisitas 82-93%. Kerugian pemeriksaan AFP adalah hasina meningkat pada pasien hepatitis aktif tanpa HCC. Untuk pemeriksaan AFP, dianggap definif bila >400 ng/dL, namun apabila dikombinasikan dengan USG, nilai cut off adalah >200 ng/dL.

Adapun AASLD tahun 2010 dan EASL 2012 menyatakan bahwa uji screening untuk HCC adalah menggunakan USG dengan inetrval setiap 6 bulan sekali pada populasi yang berisiko. Adapun bila ditemukan temuan nodul pada screening, follow up temuan tersebut dapat dilihat pada bagian diagnosis di bawah.

Manifestasi Klinis Kanker Hati

Secara umum banyak pasien yang tidak bergejala dan ditemukan nodul di hati saat screening. Jika tidak, maka gejala berhubungan proses desak ruang tumor di hati. Keluhan bisa berupa nyeri atau tidak nyaman di abdomen kuadran kanan atas, teraba benjolan, kuning (bila menyumbat saluran bilier), atau bisa manifestasi dari gagal hati dan sirosis.

Diagnosis Kanker Hati

HCC adalah salah satu dari sedikit kanker yang dapat didiagnosis dengan cara non invasif. Artinya, dalam keadaan ideal, HCC bisa didiagnosis tanpa dilakukan biopsi. Hal ini dikarenakan adanya perbedaan sistem mikrosirkulasi antara jaringan tumor dengan jaringan hati yang normal (dijelaskan di atas).

Pola ini tampak pada pemeriksaan multifase baik CT-scan maupun MRI. Pemeriksaan ini berbeda dengan kontras biasa karena memasukan fase kontras di sirkulasi. Terdapat beberapa fase yaitu sebagai berikut:

• Fase non-enhanced, dimana kontras belum diberikan
• Early arterial phase, 15-20 detik setelah disuntikan zat kontras
• Late arterial phase, 35-40 detik setelah penyuntikan kontras
• Hepatic atau late portal phase, 70-80 detik setelah injeksi atau 50-60 detik setelah tracking kontras
• Nephrogenic phase, 100 detik setelah injeksi atau 80 detik setelah tracking
• Delayed phase, 6-10 menit setelah injeksi, atau disebut juga wash out atau equilibrium phase.

Mengikuti fase tersebut, tumor HCC memebrikan penyangatan saat arterial phase, kemudian terjadi wash out pada fase vena/equilibrium. Gambar di bawah menunjukan penyangatan tumor pada fase arteri (gambar kiri), kemudian mengalami mulai berkurang pada fase hepatik (tengah), dan kemudian mengalami wash out pada fase delayed (kanan).

Gambaran yang khas itu muncul pada tumor yang besar. Adapun untuk ukuran kecil, terkadang tidak memberikan gambaran yang khas. Oleh sebab itu, diagnostik dengan pemeriksaan radiologi dapat dilakukan pada nodul ≥2 cm. Di bawah ini adalah algoritma diagnosis berdasarkan ukuran nodul berdasarkan panduan EASL-EORTC tahun 2012:

Adapun APASL tahun 2016 mempertimbangkan penggunaan multimodalitas termasuk dynamic Gd-EOB-DTPA MRI. Oleh sebab itu, APASL membagi dua skenario klinis sesuai dengan gambar di bawah ini:

Adapun cara tradisional adalah dengan pemeriksaan patologi dari sediaan biopsi. Sebelum thaun 2000, pemeriksaan biopsi adalah cara utama, namun kesulitan terutama untuk ukuran kecil, posisi anatomi, dan kemungkinan komplikasi dari biopsi tersebut. Saat ini pemeriksaan biopsi mengikut sertaan marker jaringan berupa pemeriksaan terhadap setidaknya tiga gen yaitu GPC3, LYVE1, and survivin yang dapat meningkatkan keakurasian diagnosis serta membedakan nodul displastik dengan HCC ukuran kecil.

Staging dan Tatalaksana Kanker Hati

Barcelona-Clínic Liver Cancer (BCLC) merupakan sistem staging yang dipakai secara luas untuk HCC. BCLC membagi stadium HCC menjadi A sampai D. Didapat pula stadium 0 dimana termaasuk ke dalamnya adalah HCC fase sangat dini. Parameter yang masuk adalah dari tumor, status performance, dan skor Child-Pugh untuk sirosis. Pembagian staging BCLC serta strategi pengobatannya dapat dilihat pada bagan di bawah ini:

Untuk status fungsional (PS), berdasarkan ECOG dengan parameter sebagai berikut:

• PS 0: aktif secara penuh, seperti sebelum sakit tanpa ada restriksi aktivitas
• PS 1: keterbatasan aktivitas fisik yang berat akan tetapi masih bisa mandiri dan dapat mengerjakan pekerjaan ringan atau kondisi sedenter
• PS 2: dapat mengurus diri sendiri namun tidak dapat bekerja. Pasien terbangun dan lebih dari 50% waktu dalam sehari pasien dalam keadaan terbangun
• PS 3: selfcare tebatas, aktivits di kursi atau tempat tidur, ebih dari 50% waktu dalam sehari pasien dalam keadaan terbangun
• PS 4: tidak mampu mengurus diri sendiri, sangat terbatas, tergantung orang lain, aktivitas total di tempat todir atau kursi
• PS 5: meninggal

Untuk kalsifikasi sirosis berdasarkan Child-Pugh, mengikuti penilaian di bawah ini:

Parameter	Poin
	1	2	3
Asites	Tidak ada	Grade 1-2 (mudah ditangani)	Grade 3-4 (atau refrakter)
Ensefalopati hepatikum	Tidak ada	Grade 1-2 (atau muncul bila ada presipitasi)	Grade 3-4 (atau spontan)
Bilirubin (mg/dL)	<2	2-3	>3
Albumin (mg/dL)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Prothrombin time (detik > kontrol) atau INR	<4 (INR<1,7)	4-6 (INR 1,7-2,3)	>6 (INR>2,30

Klasifikasi CTP: Child A 5-6; Child B 7-9; Child C 10-15

Sebagai perbandingan, APASL juga memberikan panduan yang sedikit berbeda dengan mengikuti algoritme tatalaksana seperti pada gambar di bawah ini.

Modalitas Tatalaksana HCC

Seperti digambarkan di atas, terdapat banyak modalitas yang dipakai untuk pengobatan HCC. Terapi utama untuk stadium awal tentu adalah reseksi. Adapun untuk bukti serta evicence based masing-masing modalitas tergambar pada bagan di bawah ini:

1) Terapi Bedah

Reseksi adalah pilihan utama untuk HCC dengan tumor soliter dan fungsi hati yang baik. Namun, reseksi tidak semudah yang dibayangkan. Prosedur reseksi kompleks dan harus mempertimbangkan posisi anatomi serta pengaruhnya terhadap fungsi hati pasca reseksi. Sebagai gambaran, sistem pembagian hati mengikuti sistem perdarahan dan saluran bilier adalah sebagai berikut:

Oleh sebab itu, keputusan untuk melakukan reseksi harus melibatkan berbagai disiplin ilmu dengan pertimbangan banyak hal. Selain reseksi, pilihan tranplantasi hati juga memberikan opsi lain dengan kemungkinan kuratif yang paling baik, namun tentu dengan risiko yang juga meningkat.

2) Ablasi Lokal

• Ablasi perkutan dilakukan pada pasien HCC, CP A atau B dengan ≤3 nodul tumor ukuran ≤3 cm
• Pilihan utama adalah injeksi etanol apabila RFA tidak dapat dilakukan baik karena refluks enterobilier, adesi tumor dengan saluran cerna, atau alasan lainnya
• RFA direkomendasikan sebagai image-guided percutaneous ablation technique
• RFA adalah pilihan yang bisa digunakan sebagai alternatif dari reseksi untuk HCC ukuran ≤3 cm pada sirosis CP A atau B
• RFA adalah pikihan pertama HCC ≤2 cm pada pasien sirosis CP A atau B

3) Transarterial Chemoembolization (TACE)

• TACE direkomendasikan sebagai pilihan pertama HCC tanpa invasi vaskuler atau penyebaran ekstrahepatik yang tidak bisa direseksi atau besar/muktifokal
• TACE selektif bisa dilakukan pada pasien dengan tumor yang kecil jika ablasi sulit dilakukan baik karena masalah anatomi atau adanya komorbiditas
• TACE selektif atau superselektif dapat dicoba untuk mempertahankan parenkim hati non tumor, memaksimalkan efek terapi, dan meminimalisasi komplikasi
• TACE dengan drug-eluting beads memiliki efek terapetik yang setara namun memiliki efek samping lebih kecil dibandingkan TACE konvensional
• Transarterial radioembolization (TARE) dengan yttrium- 90-loaded resin/glass beads dapat digunakan sebagai alterati terapi lokoregional pada HCC yang tidak bisa direseksi

4) Radioterapi

Stereotactic body radiotherapy (SBRT) dan proton beam dapat digunakans ebagai pilihan pada pasien yang gagal dengan terapi lokal namun sampai saat ini, redioterapi tidak menunjukan perbaikan luaran tetapi bisa mengurangi gejala pada metastasis tulang.

5) Terapi Sistemik

• Sorafenib direkomendasikan sebagai pilihan utama untuk pasien dengan stadium lanjut (invasi makrovaskuler atau metastasis ekstrahepatik) yang tidak memungkinkan diberikan terapi lokoregional dengan CP A
• Sorafenib dapat diberikan secara hati-hati pda pasien dengan CP-B

Prognosis Kanker Hati

Tingkat survival atau kesintasan dari penderita kanker hati sangat tergantung dari staging yang ditemukan pertama kali saat pasien berobat atau terdiagnosis HCC. Di bawah ini adalah tingkat kesintasan penderita kanker hati berdasarkan overall survival:

• Stage 0 dan BCLC A, kemungkinan kuratif atau sembuh 30-40% dengan median overall survival (median OS) >60 bulan; 5 tahun overall survival 40-70%.
• Stage BCLC B, median OS 20 bulan
• Stage BCLC C, median OS 11 bulan
• Stage BCLC D, median OS <3 bulan

Pertanyaan Umum Seputar HCC

Kesimpulan

HCC merupakan momok yang sangat besar khususnya bagi penderita sirosis. Sayangnya, walaupun pada stadium awal masih dapat disembuhkan, tetapi dari pengalaman saya pribadi masih cukup besar proporsi pasien dengan HCC yang datang sudah dalam keadaan stadium lanjut, bahkan tidak sedikit yang sudah BCLC D. Dalam keadaan tersebut tentu pilihan terapi berupa terapi suportif dengan tingkat survival yang rendah. Selain dalam artikel ini, mengenai HCC dapat pula disimak di tayangan di bawah ini:

Sumber

1. Balogh J, Victor D, Asham EH, Burroughs SG, Boktour M, Saharia A, et al. Hepatocellular carcinoma: a review. J Hepatocell Carcinoma. 2016 Oct;3:41–53.
2. Dufour JF, Greten TF, Raymond E, Roskams T, De T, Ducreux M, et al. Clinical Practice Guidelines EASL – EORTC Clinical Practice Guidelines : Management of hepatocellular carcinoma European Organisation for Research and Treatment of Cancer. J Hepatol. 2012;56(4):908–43.
3. Kan Z, Madoff DC. Liver anatomy: Microcirculation of the liver. Vol. 25, Seminars in Interventional Radiology. Thieme Medical Publishers; 2008. p. 77–85.
4. Nowicki TK, Markiet K, Szurowska E. Diagnostic Imaging of Hepatocellular Carcinoma – A Pictorial Essay. Curr Med Imaging Rev. 2017;13(2):140–53.
5. Omata M, Cheng AL, Kokudo N, Kudo M, Lee JM, Jia J, et al. Asia–Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatocellular carcinoma: a 2017 update. Hepatol Int. 2017;11(4):317–70.
6. Schlageter M, Terracciano LM, D’Angelo S, Sorrentino P. Histopathology of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2014;20(43):15955–64.