Fase Akselerasi dan Krisis Blas pada Chronic Myelogenous Leukemia (CML)

Cecep Suryani Sobur Hematologi - Onkologi Medik, Kedokteran Leave a Comment

Sebelum ini telah ditulis mengenai CML yang fokus pada terapi pada kasus fase kronik CML. Pada artikel tersebut dijelaskan bahwa terdapat 3 fase CML yaitu fase kronik, akselerasi, dan krisis blas. Dalam kesempatan ini akan dibahas tentang CML fase akselerasi dan CML krisis blas.

Semua pasien CML fase kronis memiliki kemungkinan mengalami progresi ke fase akselerasi dan krisis blas. Kedua fase ini lebih agresif, memberikan keluhan yang lebih banyak, respon terapi lebih rendah, dan tentu saja tingkat kematian yang lebih tinggi.

Gambaran klinis yang menggambarkan kedua fase ini adalah kegagalan terapi untuk mempertahankan jumlah sel darah putih dan hemoglobin mendekati normal, terjadi peningkatan ukuran limpa, peningkatan basofil di darah dan blas di sumsum tulang, penurunan kualitas hidup, dan munculnya tumor ekstrameduler. Temuan objektifnya adalah blas di darah lebih dari 10%, trombosit kurang dari 100.000 /μL, basofil >20%, serta abnormalitas sitogenitik baru yang menyertai selain dari kromosom Philladelphia (kromosom Ph).

Adapun CML fase krisis blas adalah fase yang paling berat dan dapat muncul mendadak atau setelah periode perburukan atau fase akselerasi. Krisis blas adalah efek evolusi dari CML ke leukemia akut baik tipe myeloid (AML) atau limfoid (ALL).

Patogenesis Progresi CML ke Fase Akselerasi dan Krisis Blas

Dengan adanya terapi tirosin kinase inhibitor (TKI), banyak penderita CML mengalami penyakit stabil. Cirinya adalah gambaran darah yang normal dan tidak terdeteksinya BCR-ABL1 oleh pemeriksaan PCR. Hal ini menghambat progresi CML dari fase kronik ke akselerasi.

Walaupun dapat stabil dengan TKI, risiko progresi tetap ada karena ternyata sel punca dengan kromosom Ph tidak mengalami apoptosis atau kematian walaupun sudah terpapar TKI. Oleh sebab itu, apabila terjadi mutasi dan menjadi resisten terhadap TKI maka akan muncul progresi ke fase selanjutnya.

Munculnya fase akselerasi diawali pada sel progenitor granulosit-monosit dengan mutasi BCR-ABL1. Pada sel tersebut terjadi:

  • Berhentinya maturasi
  • Kegagalan surveilans dari genom
  • Kegagalan proses perbaikan DNA
  • Perkembangan fenotipe mutator
  • Pemendekan telomer
  • Hilangnya fungsi supresi tumor

Selain peningkatan ekspresi BCR-ABL1, muncul pula mutasi lain. Misalnya pada krisis blas limfoid, dijumpai 50% mutasi gen supresor tumor yaitu p16/ARF dan 20% mutasi gen RB. Pada krisi blas myeloid, 25% memiliki mutasi pada gen p53.

Kelainan lain yang dijumpai adalah abnormalitas sitogenetik misalnya pada 65% kasus terdapat kromosom Ph ganda, trisomi 8, dan isokromosom 17p. Mutasi lain yang berhubungan dengan progresi ini dapat dilihat di gambar di bawah ini:

Mutasi pada progresi CML (CML fase akselerasi dan CML krisis blas)
Jenis-jenis abnormalitas genetik yang menyertai progresi dari fase kronik menjadi CML fase akselerasi dan krisis blas

Gambaran Klinis CML Fase Akselerasi dan Krisis Blas

Gejala yang muncul pada fase ini berupa demam, nyeri tulang, rasa lemah (malaise), keringat malam, berat badan turun, rasa tidak nyaman pada tubuh, nyeri sendi, dan nyeri perut kiri atas berhubungan dengan pembesaran atau infark limpa. Gejala ini dapat muncul sebelum terdapat bukti laboratoris adanya fase akselerasi. Dapat pula terjadi pembesaran massa ekstralimfatik atau ekstramedullar tempat adanya myeloblas dengan BCR-ABL1 positif.

Pada pemeriksaan penunjang didapatkan anemia yang memburuk dengan gambaran peningkatan poikilositosis, anisositosis, serta anisokromia. Sel darah merah berinti dapat muncul dan menggambarkan peningkatan fibrosis sumsum tulang.

  • Pada fase akselerasi jumlah hitung blas di sumsum tulang adalah 10-20%
  • Pada fase krisis blas, jumlah hitung blas ≥20%.
  • Morfologi blas ini tergantung transformasi, bisa myeloblas atau limfoblas.
  • Pada pemeriksaan darah tepi dapat ditemukan neutrofil hiposegmen (sel Pelger-Huet) dan perubahan dismorfik lainnya.
  • Penurunan jumlah trombosit <100.000/μL terjadi dan pada darah perifer, dapat tampak trombosit raksasa, mikromegakariosit, dan megakariosit.

Gambaran Sumsum Tulang CML Fase Akselerasi dan CML Krisis Blas

Terdapat perubahan dismorfik yang jelas pada satu, dua, atau tiga galur sel dan peningkatan blas lebih dari 10%. Morfologi menggambarkan kondisi leukemia myelomonositik subakut atau pada keadaan ekstrim transformasi florid blastik leukemia dengan jumlah sel blas lebih dari 30%. Tampak pula peningkatan serat retikulin dan bisanya terjadi perubahan keraas dan tampak pula kolagen fibrosis.

CML Krisis Blas Ekstrameduler

Pada kondisi ini terjadi dengan gejala beragam tergantung letak tumor leukemia yang muncul. Terkadang merupakan bentuk klinis pertama fase akselerasi, terdapat pada 10% kasus CML. Tempat ekstrameduler bisa berupa kelenjar getah bening, permukaans erosa, kulit, jaringan lunak, payudara, saluran perncernaan, saluran genitourinaria, atau susunan saraf pusat.

Gambaran CML Krisis Blas

Sekitar 50% pasien yang mengalami fase akselerasi akan bertrasformasi menjadi leukemia akut (CML krisis blas). Krisi blas dapat muncul dalam waktu harian sampai tahunan sejak pertama kali terdiagnosis CML. Morfologi leukemia akut biasanya bentuk myeloblastik atau myelomonositik.

CML juga bisa berubah menjadi ALL pada 30% kasus krisis blas. Sel limfoid umumnya memperlihatkan ekspresi terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) serta umumnya merupakan galur sel B. Jarang terjadi perubahan ALL galur sel T. Beberapa kasus bahkan memperlihatkan fenotip bilienage yaitu myeloid dan limfoid sekaligus.

Pada kasus dengan transformasi ke ALL lebih jarang memiliki fase akselerasi intermediet serta memiliki gambaran klinis splenomegali yang tidak berat dan jarang terdapat basofilia. Tetapi, pada transformasi ALL memiliki lebih banyak infiltrasi blas. Tanpa terapi TKI, rerata remisi dan survival lebih baik pada kasus limfoid daripada myeloid.

Sitogenetik Fase Akselerasi

Pada fase akselerasi terdapat kelainan berupa: trisomi 8 (33%), tambahan 22q- (30%), isokromosom 17 (20%), trisomi 19 (12%), hilangnya kromosom Y (8% kasus pada lelaki), trisomi 21 (7%), dan monosomi 7 (5%). Abnormalitas ini lebih sering didapat pada transformasi myeloid dibandingkan dengan limfoid. Beberapa abnormalitaas seperti inv16 dihubungkan dengan transformasi awal ke AML. Sebagain pasien (50%) dengan fase akselerasi atau krisis blas tidak memiliki abnormalitas sitogenetik selain t(9;22)(q34;q11). Pada kasus ekstrameduler, kelainan sitogenetik kadang didapat dari sediaan jaringan leukemik di ekstrameduler namun tidak didapat di sumsum tulang.

Terapi

Pengobatan optimal dalam keadaan ini adalah transplantasi sel punca allogenik. TKI masih ada tempat pada fase ini namun tidak sebaik perbaikannya pada fase kronik (penggunaan TKI pada fase akselerasi dan fase krisi blas, lihat tabel di bawah). Adapun untuk kemoterapi disesuaikan dengan jenis transformasi. Contohnya pada transformasi AML dapat diberikan regimen D3A7 (anthracycline seperti daunorubicin dan arabinosa citosine) atau pada ALL sepeti Hyper CVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dan dexamethasone).

 Imatinib (Gleevec)Nilotinib (Tasigna)Dasatinib (Sprycel)Bosutinib (Bosulif)Ponatinib (Iclusig)
IndikasiTerapi lini pertama (CP, AB, BIP); relaps/refrakter Ph+ ALLTerapi lini pertama (CP), resisten atau intoleran imatinib (CP dan AP)Terapi lini pertama (CP), resisten atau intoleran TKI lainnya (CP, AP, BP); Ph+ ALL dengan resistensi atau intoleransi terapi sebelumnyaTerapi lini kedua (CP, AP, BP dengan resistensi atau intoleransi)Resistensi atau intoelransi TKI sebelumnya atau Ph+ ALL resisten atau intoleransi terhadap TKI lainnya, semua kasus T315l+
Dosis biasaCP 400 mg/hari AP/BP/progresi 600-800 mg/hariCP 300 mg bid AP/BP 400 mg bidCP 100 mg/hari AP/BP 140 mg/hari500 mg/hari45 mg/hari
Toksisitas umum (nonhematologi)Gangguan GI, edema (termasuk periorbital), kram otot, atralgia, hipofosfatemia, rashRash, gangguan GI, peningkatan lipase, hiperglikemiam fosfor rendah, peningaktan tes fungsi hatiEdema, efusi pleura, gejala GI, rash, fosfor rendahGI (diare), raash, edema, kelelahan, fosfor rendah, peningaktan tes fungsi hatiHBP, rash, GI, kelelahan, nyeri kepala
Toksisitas lain yang signifikanPeningkatan LFT (terutama pada bulan pertama); ada laporan mengenai toksisitas jantung (jarang)Penyakit vaskular perifer, pemanjangan PT, pankreatitisHipertensi arteri, pemanjangan QTcTrombosis arteri danvena, pankreatitis, gagal hati, toksisitas okuler, gagal jantung
Interaksi obatInduser CYP3A4 meningkatkan level obat, inhibitor CYP3A4 mungkin menurunkan, merupakan inhibitor CYP4A4 dan CYP 2D6, substrat PgpInduser CYP3A4 meningkatkan level obat; inhibitor CYP3A4 mungkin menurunkan; merupakan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6; menginduksi CYP2B6, CYP2C8, dan CYP 2C9Induser CYP3A4 meningkatkan level obat; inhibitor CYP3A4 menurunkan; antasida menurunkan tingkat obat; PPI dan antagonis H2 menurunkan level obatAdanya induser dan inhibitor CYP3A4 mungkin mempengaruhi level obat; obat-obatan yang mempengaruhi keasaman lambung mempengaruhi kadar obatInhibitor kuat CYP3A4 menurunkan kadar obat
Pertimbangan konsumsi obatBeserta makananSaat perut kosong, hindari makan 2 jam sebelum dan sesudah minum obatDapat beserta atau tanpa makanBeserta makananDapat beserta atau tanpa makan
PeringatanTidak adaPemanjangan QT dan kematian mendadakTidak adaTidak adaTrombosis arteri dan hepatotoksisitas
Pertimbangan lainnyaDisetujui untuk pasien anak (340 mg/m2/hariTetap menjaga asupan kalium, Mg, kalsium, fosforDapat terjadi asites dan efusi perikardial; dapat menembus ke CSFAktivitas terhadap mutasi T315l
ALL, acute lymphocytic leukemia; AP, accelerated phase; BP, blast phase; CP, chronic phase; CSF, cerebrospinal fluid; CYP, cytochrome P450; GI, gastrointestinal; HBP, high blood pressure; LFT, liver function tests; Pgp, P-glycoprotein; PT, prothrombin time; TKI, tyrosine kinase inhibitor.

Prognosis CML Fase Akselerasi dan Krisi Blas

Prognosis pada fase ini biasanya buruk karena respon terhadap TKI sangat rendah dan refrakter terhadap pengobatan. Pada transformasi myeloid median survival adalah 6 bulan sedangkan pada limfoid sekitar 12 bulan.

Buku Referensi Kedokteran

Berikut ini adalah beberapa buku teks yang dapat dipilih sebagai bahan pembelajaran khususnya di bidang ilmu dasar kedokteran dan penyakit dalam. Format dapat berupa buku teks fisik maupun e-book (aplikasi Kindle Google Play Store atau Apple Apps Store). Adapun yang sering saya pakai misalnya:

Perlu saya informasikan apabila Anda membeli e-book atau bentuk fisik buku tersebut lewat tautan atau pencarian di laman ini, maka Caiherang akan mendapat komisi dari pembelian tersebut. Dana yang diperoleh akan dipakai untuk pemeliharaan rutin seperti server, plug-in, design software, dan keperluan lainnya baik untu keperluan rutin maupun perbaikan dari website Caiherang ini.

Kesimpulan

Setiap pasien CML memiliki risiko untuk progresi dari fase kronik ke fase akselerasi dan krisis blas. Dengan adanya TKI sebenarnya sangat membantu menahan fase CML selama mungkin stabil di fase kronik dan bahkan mencapai MMR. Transplantasi allogenik sel punca sepertinya menjadi pilihan terbaik walaupun dengan segala keterbatasan risiko tindakan yang sangat besar.

Sumber

  1. Chereda B, Melo J V. Natural course and biology of CML. Ann Hematol. 2015;94(2):107–21.
  2. Liesveld JL, Lichtman MA. Chronic myelogenous leukemia and related disorders. In: Kaushansky K, Prchal JT, Press OW, Lichtman MA, Levi M, Burns LJ, et al., editors. Williams hematology. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 2016. p. 1437–90.
  3. Ren R. Mechanisms of BCR-ABL in the pathogenesis of chronic myelogenous leukaemia. Nat Rev Cancer. 2005;5(3):172–83.
  4. Wieczorek A, Uharek L. Management of Chronic Myeloid Leukemia Patients Resistant to Tyrosine Kinase Inhibitors Treatment. Biomark Insights. 2015 Jan;10(Suppl 3):49–54.

Tinggalkan Balasan