Perjalanan Penyakit dan Pengobatan Hepatitis B

Cecep Suryani Sobur Hepatologi, Kedokteran 12 Comments

Pada artikel sebelumnya telah dibahas mengenai virus hepatitis B serta bagaimana virus tersebut berkembang dalam tubuh. Untuk kesempatan kali ini akan dicoba diulas mengenai dampak infeksi virus hepatitis B atau HBV serta bagaimana terapi atau pengobatan hepatitis B ini. Artikel lain mengenai hepatitis B (HBV) dapat dilihat pada artikel ini.

Epidemiologi dan Jalur Penularan Penyakit

Diperkirakan sebanyak 240 juta penderita hepatitis B kronik yang tersebar di seluruh belahan dunia. Asia dan Afrika merupakan tempat terbanyak penderita hepatitis B di seluruh dunia. Penyakit ini menyebabkan 310.000 kematian akibat sirosis dan 340.000 kematian akibat kanker hati per tahun di seluruh dunia. Upaya penanganan dan pencegahan penyakit terus diupayakan agar beban penyakit semakin menurun dari waktu ke waktu.

Hepatitis B merupakan salah satu penyakit yang ditularkan lewat darah, cairan tubuh, atau secara vertikal dari ibu ke janin melalui plasenta. Oleh sebab itu, hubungan seksual yang tidak aman (hetero maupun homoseksual), terkena paparan darah atau cairan tubuh, transfusi yang tidak aman, penularan dalam kandungan, dan pemakaian jarum suntik bergantian (misal pada pemakai narkoba suntik) merupakan cara atau jalur penularan infeksi hepatitis B.

Pemeriksaan screening dianjurkan untuk kelompok berisiko tinggi yaitu:

  • Pasangan dari penderita hepatitis B
  • Pengguna narkoba suntik
  • Memiliki pasangan seksual yang bergonta-ganti atau riwayat penyakit menular seksual
  • Pria yang berhubungan seksual dengan pria
  • Penghuni lembaga pemasyarakatan
  • Peningkatan ALT atau AST
  • Terinfeksi HCV atau HIV
  • Hemodialisa
  • Wanita hamil
  • Pasien yang memerlukan kemoterapi

Hepatitis B Akut

Secara umum, apabila kita terinfeksi hepatitis B, dapat kita lihat dua jenis gejala atau penyakit yaitu hepatitis B akut dan hepatitis B kronik. Hepatitis B akut adalah keadaan inflamasi atau radang hati akibat infeksi hepatitis B yang menginfeksi untuk periode pertama. Akut berarti berlangsung singkat dan dapat membaik setelah periode infeksi teratasi (baik secara alami ataupun pengobatan). Gejala yang timbul biasanya demam, nyeri perut kanan atas disertai mual dan muntah, serta badan menjadi kuning. Selain itu, warna urin menjadi seperti teh kental seiring muncuknya kuning atau ikterik.

Pemeriksaan Serologis dan Virologis pada Hepatitis B Akut

Setelah virus masuk dalam tubuh, maka partikel virus berupa HBsAg akan terdeteksi paling awal dalam waktu 1-12 minggu atau umumnya 8-12 minggu pasca penularan. HBsAg dapat terdeteksi 2-6 minggu sebelum muncul gejala klinis dan peningkatan enzim transamninase (ALT atau AST). HBsAg akan tetap positif selama muncul gejala klinik yaitu fase ikterik atau kuning. Biasanya HBsAg akan menghilang 1-2 bulan setelah hari pertama muncul gejala kuning dan biasanya jarang tetap terdeteksi melebihi waktu 6 bulan. Setelah HBsAg menghilang antobodi terhada HBsAg (anti-HBs) mulai terdeteksi dan akan tetap ada sampai seumur hidup. Terkadang pula ada jeda waktu antara hilangnya HBsAg dengan kemunculan anti-HBs. Periode ini disebut periode jendela (window period) yang bisa menghasilkan pemeriksaan negatif palsu karena hasil pemeriksaan HBsAg dan anti-HBs negatif.

HBcAg adalah partikel yang terdapat dalam sel dan bila beredar di plasma terbungkus dala kapsid yang terdiri dari protein HBsAg. Dengan demikian, biasanya tidak lazim untuk diperiksakan HBcAg di serum. Berbeda dari anti-HBs, antibody terhadap HBcAg (anti-HBc) cepat muncul sekitar 1-2 minggu setelah pertama kali HBsAg terdeteksi di dalam darah. Pemeriksaan anti-HBc akan bermanfaat terutama dalam periode jendela dimana pemeriksaan HBsAg dan anti-HBs memberikan hasil negatif. Dibawah ini adalah gambaran serologi pada kondisi hepatitis B akut.

Grafik serologi hepatitis B akut
Grafik serologi hepatitis B akut

Melihat hubungan antara hunungan kemunculan HBsAg dengan anti-HBs maka dapat kita ketahui bahwa anti-HBs bersifat protektif. Pembuatan vaksin untuk hepatitis B bertujuan agar tubuh dapat memproduksi anti-HBs.

Antigen lain yang dapat dideteksi dalam darah adalah HBeAg. Muncul secara singkat sesaat setalah HBsAg. Keberadaan HBeAg ini berhubungan dengan tingginya tingkat replikasi virys dan menggambarkan keveradaan virion dalam darah dan HBV-DNA yang terdeteksi di darah. Pada virus yang mengalami mutase terkadang tidak bisa memproduksi HBeAg.  Pada kebanyakan infeksi hepatitis B akut, HBeAg akan menghilang tidak lama setelah nilai aminotransferase mencapai nilai puncak yang kemudian diikuti dengan munculnya anti-HBe.

Terapi atau Pengobatan Hepatitis B Akut

Sampai saat ini, belum ada bukti yang mendukung mengenai keuntungan pemberian antiviral maupun interferon pada kasus hepatitis akut. Tidak ada perbedaan bermakna dari kematian maupun progresi ke hepatitis B kronik baik kelompok yang diterapi dibandingkan kelompok dengan placebo. Pemberian interferon malah memberikan efek samping tambahan yang sering terjadi pada pemberian ineterferon secara umum. Oleh karena itu, terapi pada hepatitis B akut bersifat spesifik, tanpa antivirus maupun interferon.

Dari Hepatitis B Akut Menjadi Hepatitis B Kronik

Semua hepatitis B kronik dimulai atau bermula dari hepatitis B akut. Namun, sebagian besar fase akut ini tidak bergejala terutama apabila fase akut ini terjadi di usia muda. Seberapa besar hepatitis B akut menjadi hepatitis B kronik ternyata tergantung dari usia. Berikut datanya:

  • Bayi baru lahir atau anak usia 0 – 1 tahun apabila terinfeksi hepatitis B maka 90% akan berkembang menjadi hepatitis B kronik
  • Anak berusia 1 – 5 tahun yang terinfeksi hepatitis B sampai 50% akan berkembang menjadi hepatitis B kronik
  • Pada dewasa, hanya 5 – 10% saja yang berkembang menjadi hepatitis B kronik. Sisanya dapat sembuh.

Dari data tersebut jelas bahwa infeksi yang terjadi pada usia muda terutama pada masa bayi dari ibu sebagian besar akan menjadi hepatitis B kronik. Oleh sebab itu, penting dalam mencegah penularan hepatitis B di masa kehamilan.

Hepatitis B Kronik

Pada sebagian kecil kasus infeksi hepatitis B akut, dapat berkembang menjadi hepatitis B kronis. Pada keadaan ini HBsAg tetap terdeteksi leboh dari enam bulan, kadar anti-HBc terutama dari kelas IgG, dan anti-HBs tidak terdeteksi atau rendah dengan afinitas yang rendah pula. Pada masa awal hepatitis kronis ini, HBV-DNA dapat dideteksi baik di darah maupun inti sel hati. HBV pada kondisi ini dapat dijumpai baik dalam keadaan bebas maupun episomal. Keadaan ini disebut stadium relikatif dimana tingkat replikasi dan kerusakan hati dalam kondisi maksimal. Seiring berjalannya waktu, fase replikatif ini kemudian berubah menjadi fase nonreplikatif.

Fase nonreplikatif ini terjadi diiringi dengan perubahan dari HBeAg positif menjadi anti-HBe yang positif. Pada beberapa kasus, bersamaan dengan konversi ini disertai dengan episode singkat dengan gejala klinis seperti episode hepatitis akut, dengan peningkatan aminotransferase. Hal ini menggambarkan aktivasi system imunitas seluler terhadap sel hati yang terinfeksi. Pada fase nonreplikatif ini, HBV-DNA dijumpai di inti sel hati dalam keadaan terintegrasi dengan genom sel inang. Pada keadaan ini, hanya bentuk tubular atau sperikal, tanpa virion utuh yang bersirkulasi dalam darah.

Pada keadaan yang sesungguhnya, penamaan fase replikatif dan nonreplikatif sebenarnya bersifat relatif. Walaupun dalam keadaan fase non-replikatif, HBV-DNA tetap dapat terdeteksi walaupun dalam kadar yang rendah. Dalam keadaan ini, sel hati tidak mengalami kerusakan yang signifikan dan penderita tidak dapat menginfeksi orang lain secara efektif.

Seringkali keadaan non replikatif ini berbalik menjadi fase repliaktif kembali. Reaktivasi ini disertai dengan munculnya HBeAg dan HBV-DNA dan terkadang muncul IgM anti-HBc.

Fase Infeksi Kronis Hepatitis B

Secara sistematis, perjalanan penyakit hepatitis B kronik dapat dinilai dari keberadaan HBeAg, HBV-DNA, nilai ALT, dan adanya peradangan hati. Berdasarkan pemeriksaan tersebut, dibagilah fase hepatitis B kronik menjadi empat fase, yaitu:

  1. Fase 1: infeksi HBV kronik dengan HBeAg positif. Sebelumnya, fase ini dinamakan fase immune tolerant. Pada fase ini dicirikan dengan HBeAg yang positif, HBV-DNA yang sangat tinggi, ALT dalam batas normal (nilai batas atas 40 IU/L). Pada hati tidak atau sedikit sekali ditemukan adanya inflamasi atau fibrosis namun proses integrase DNA virus tinggi dan terjadi ekspansi klonal hepatosit yang menandakan proses karsinogenesis sudah dimulai. Fase ini lebih sering ditemukan dengan durasi lebih lama pada penderita yang terinfeksi sejak lahir (perinatal).
  2. Fase 2: hepatitis B kronis dengan HBeAg positif. Cirinya adalah adanua HBeAg, tingginya HBV-DNA dan peningkatan ALT. Pada hati ditemukan nekroinflamasi sedang sampai berat dan percepatan progresi fibrosis. Proses ini dapat terjadi beberapa tahun setelah fase 1, lebih cepat terjadi pada pasien yang terinfeksi HBV pada saat dewasa. Kebanyakan pasien mengalami serokonversi HBeAg sehingga masuk ke fase infeksi dengan HBeAg negatif sedangkan sebagian kecil tidak terjadi infeksi dan masuk ke tahap hepatitis B kronik HBeAg negatif.
  3. Fase 3: infeksi kronik HBV dengan HBeAg negatif. Sebelumnya dikenal dengan fase inaktif, dicirikan dengan keberadaan antibody anti HBe, HBV-DNA yang rendah atau tidak terdeteksi (<2000 IU/mL), dan ALT yang normal. Beberapa pasien mungkin memiliki kadar HBV-DNA 2000-20.000 IU/mL dengan ALT normal, dan inflamasi hati uang minimal atau fibrosis yang rendah. Kelompok ini memiliki risiko HCC dan progesi ke sirosis yang rendah. HBsAg loss atau serokomversi dapat terjadi secara spontan pada 1-3% kasus dengan ciri kelompok ini memiliki kadar serum HBsAg yang rendah (<1000 IU/mL).
  4. Fase 4: hepatitis B kronik dengan HBeAg negatif. Dicirikan dengan HBeAg yang negatif dengan adanya kadar anti-HBe dan adanya kenaikan HBV-DNA dan ALT yang persisten atau berfluktuasi. Pada hati ditemukan nekroinflamasi dan fibrosis. Kebanyakan pasien memiliki virus mutan pada gene pre-core sehingga tidak memiliki ekspresi HBeAg. Fase ini dikaitkan dengan rendahnya fase remisi penyakit secara spontan.
  5. Fase 5: fase HBsAg negatif. Cirinya adalah serum negatif HBsAg dan antibody anti-HBc positif dengan atau tanpa adanya anti-HBs. Fase ini dikenal dengan occult hepatitis B. Pasien biasanya memiliki tapi tidak selalu HBV-DNA yang tidak terdeteksi. HBV-DNA (cccDNA) biasanya ditemukan pada hati. HBsAg loss sebelum munculnya sirosis berkaitan dengan rendahnya risiko sirosis, dekompensasi, atau kanker hati. Namun, bila sirosis terjadi sebelum HBsAg loss, pasien tetap berisiko terkena kanker hati dan tetap harus dilakukan surveillance. Pada pasien ini dapat terjadi reaktivasi hepatitis B bila mengalami imunosupresi.

Bagan di bawah ini merupakan skema penilaian fase infeksi virus hepatitis B kronik.

Fase-fase hepatitis B kronik
Fase-fase hepatitis B kronik
Pola serologi pada fase infeksi hepatitis B kronik
Pola serologi pada fase infeksi hepatitis B kronik

Penilaian Awal pada Penderita Infeksi HBV Kronik

Penderita harus dilakukan evaluasi berupa anamnesis, pemeriksaan jasmani, serta penilaian aktivitas penyakit, tingkat keparahan, dan petanda infeksi HBV. Sebagai tambahan, semua anggota keluarga derajat pertama (orang tua, anak, saudara kandung) dan pasangan harus diperiksa kemungkinan terinfeksi HBV dan divaksinasi bila hasil serologi negatif infeksi HBV.

Evaluasi Penyakit Hepatitis B Kronik

Pemeriksaan keparahan penyakit didasarkan penilaian pemeriksaan jasmani, AST, ALT, GGT, ALP, bilirubin, albumin, globulin, darah perifer lengkap, dan PT. USG abdomen direkomendasikan untuk semua pasien. Apabila secara biokimia meragukan, dapat dilakukan biopsy atau cara non invasive seperti elastografi, dan cara lainnya.

Menentukan Fase Hepatitis B Kronik

Penentuan fase infeksi kronik dilakukan dengan memeriksakan HBeAg, anti-HBe, HBV-DNA, dan HBsAg. Pemeriksaan genotip HBV tidak direkomendasikan untuk diperiksa secara rutin. Pemeriksaan HBsAg kuantitatif kadang diperlukan terutama pada kasus HBeAg negatif yang akan diterapi dengan IFNα.

Menilai Komorbid atau Penyakit Pemberat pada Hepatitis B Kronik

Pemeriksaan komorbiditas termasuk konsumsi alcohol, autoimun, penyakit metabolic hati (steatosis atau steatohepatitis), serta penyakit hari kronik lainnya harus dilakukan untuk menyingkirkan penyebab lain dari kerusakan hati. Pemeriksaan hepatitis D, hepatitis C, dan HIV juga harus dilakukan. Pemeriksaan anti-HAV juga diperlukan dan apabila negatif, dianjurkan untuk dilakukan vaksinasi.

Tujuan Terapi atau Pengobatan Hepatitis B Kronik

Setelah melakukan evaluasi di awal, maka selanjutnya kita dapat menentukan tujuan dari obat atau terapi yang akan diberikan. Terdapat beberapa parameter yang dituju dalam melakukan terapi atau pengobatan hepatitis B kronik yaitu sebagai berikut

  1. Supresi HBV-DNA jangka Panjang
  2. Induksi HBeAg loss dengan atau tanpa serokonversi anti-HBe pada pasien dengan HBeAg positif saat evaluasi awal
  3. Respon biokimia yaitu normalisasi ALT
  4. HBsAg loss dengan atau tanpa serokonversi anti-HBs

Indikasi Dimulainya Pengobatan Hepatitis B Kronik

Tidak semua penderita infeksi hepatisis B kronis dapat langsung diberikan terapi. Berikut ini adalah keadaan yang menandakan perlu dimulainya pengobatan hepatitis B:

Alur algoritme pengobatan hepatitis B
HBeAg-positive (A) atau HBeAg- negative (B). *Upper limits of normal (ULN), batas atas nilai ALT pada dewasa sehat 29-33 U/L untuk laki-laki dan 9-25 U/L untuk wanita.

Untuk penderita yang tidak masuk ke dalam kriteria terapi maka harus dilakukan pemeriksaan rutin:

  • 3-6 bulan sekali untuk HBeAg positif infeksi kronik < 30 tahun
  • 6-12 bulan sekali untuk HBeAg negative infeksi kronik dan HBV-DNA < 2000 IU/mL
  • 3 bulan sekali untuk tahun pertama dan selanjutnya tiap 6 bulan untuk HBeAg negative infeksi kronik dan HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL

Strategi Pengobatan Hepatitis B Kronik

Pengobatan hepatitis B kronik ada dua jenis yaitu menggunakan analog nukleosida (NA) dan IFNα. Perbandingannya adalah sebagai berikut:

Ciri-ciriPegIFNaETV, TDF, TAF
Bentuk obat Injeksi subkutanOral
Durasi pengbatan48 mingguJangka panjang sampai HBsAg loss (menghentikan NA setelah beberapa tahun dapat dipertimbangkan pada beberapa kasus)
TolerabilitasRendahTinggi
Keamanan jangka lamaJarang terjadi efek samping on treatment yang berlangsung persisten (psikiatri, neurologi, endokrinologi)Kemungkinan aman
KontraindikasiBanyakTidak ada
StrategiInduksi control imun jangka panjang dengan jangka terapi tertentu (finite)Menghentikan hepatitis dan progresi penyakit dengan menghambat replikasi virus
Level supresi viralModeratTinggi
Efek terhadap HBsAg lossModeratRendah pada tahun pertama, meningkat menajdi moderat seiring pengobatan jangka panjang
Efek terhadap supresi HBsAgModerat (secara umum lebih tinggi dari NA)Rendah, umumnya naik perlahan seiring waktu pengobatan pada pasien HBsAg positif.
Sangat rendah pada pasien dengan HBsAg negatif
Risiko relaps setelah berhenti terapiRendah untuk yang berespon 6-12 bulan setelah terapiModerat jika diberikan terapi konsolidasi setelah serokonversi HBeAg
Early stopping rulesYaTidak
Risiko resistensiTidak adaMinimal
PegIFNa, pegylated interferon alfa; ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TAF, tenofovir alafenamide; NA, nucleoside/nucleotide analogues

Adapun mengenai dosis masing-masing obat adalah sebagai berikut:

GolonganObatDosis
Nucleoside analoguesLAM100 mg
TBV600 mg
ETV0,5 mg
Nucleotide analoguesADV10 mg
TDF245 mg
TAF25 mg
PegIFNPegIFNα2a180 μg SK
PegIFNα2b100 μg SK
PegIFNα, pegylated interferon alfa; ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TAF, tenofovir alafenamide; LAM, lamivudine; TBV, telbivudine; ADV, adefovir

Pengobatan dengan Nucleoside/Nucleotide Analog (NA)

Obat ini menghambat replikasi dengan memasukan analog nukleosida atau nukleotida yang menyebabkan berhentinya proses replikasi DNA virus. Terdapat dua kelompok NA yaitu

  1. Golongan low resistant barrier, yaitu mudah muncul resistensi virus, terdiri dari NA golongan lama seperti lamivudine (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), dan telbivudine (TBV)
  2. Golongan high resistant barrier, dimana sulit munculnya resistensi virus, berupa obat-obatan golongan terbaru seperti entecavir (ETV), tenofovir disoproxil fumarate (TDF), dan tenofovir alafenamide (TAF).
Perbandingan tingkat resistensi beberapa jenis nucleosida analog
Perbandingan tingkat resistensi beberapa jenis nucleosida analog

Besarnya kemungkinan resistensi menjadikan obat-obatan terbaru lebih dipilih dari obat golongan lama. Akan tetapi, di Indonesia, obat golongan lama ini seperti LAM atau TBV masih banyak digunakan. Di samping ini adalah bagan mengenai bagaimana muncul resistensi virus terhadap obat-obatan golongan NA.

Keunggulan pemberian NA ini adalah cukup aman terutama untuk keadaan tertentu dimana hanya NA yang cukup aman untuk diberikan. Keadaan tersebut misalnya pada penyakit sirosis dekompensata, tranplantasi hati, manifestasi ekstrahepatik, hepatitis B akut atau eksaserbasi berat HBV kronik.

NA juga merupakan satu-satunya pilihan pada pasien dengan reaktivasi akibat obat-obatan imunosupresan atau untuk pencegahan akibat pemberian kemoterapi.

Respon Terapi dengan Nucleoside/Nucleotide Analog (NA)

Respon virologis didefinisikan sebagai tidak terdeteksi HBV-DNA dengan PCR yang sensitive dimana batas deteksinya adalah 10 IU/mL. Non respon primer adalah jika penurunan HBV-DNA kurang dari satu log10 setelah tiga bulan terapi. Respon parsial apabila penurunan HBV-DNA lebih dari 1 log10 namun HBV-DNA tetap terdeteksi setelah 12 bulan terapi. Virological breakthrough didefinisikan sebagai peningkatan HBV-DNA lebih dari 1 log10 dari titik nadir. Adapun biochemical breakthrough apabila trdapat kenaikan dari ALT. Pada pasien yang menghentikan terapi NA sustained off-therapy virological response didefinisikan sebagai HBV-DNA < 2000 IU/mL setidaknya setelah 12 bulan setelah terapi dihentikan.

Penghentian Pengobatan dengan Nucleoside/Nucleotide Analog (NA)

  • NA dapat dihentikan apabila terjadi HBsAg loss dengan atau tanpa adanya serokonversi dari anti-HBs.
  • NA dapat dihentikan pada pasien HBeAg positif non sirosis yang mencapai serokonversi HBeAg dan HBV-DNA tidak terdeteksi dan telah menyelesaikan terapi konsolidasi selama 12 bulan. Setelah penghentian terapi, harus dilakukan monitor berkala
  • Dapat dipertimbangkan penghentian terapi NA pada pasien HBeAg negatif tertentu yang mencapai supresi virologis jangka Panjang (≥ 3 tahun) dengan dilanjutkan pengawasan ketat.

Pemilihan ETV atau TAF dibandingkan TDF

TDF memiliki kelemahan tertentu sehingga dalam keadaan di bawah ini lebih disarankan penggunaan ETV atau TAF:

  1. Usia > 60 tahun
  2. Penyakit tulang
    • Penggunaan steroid jangka lama atau obat lain yang memperburuk kerapatan tulang
    • Riwayat fraktur patologis
    • Osteoporosis
  3. Gangguan ginjal
    • eGFR < 60 mL/menit/1,73 m2
    • Albuminuria > 30 mg/24 jam
    • Fosfat rendah (< 2.5 mg/dL)
    • Hemodialisis

Gagal Pengobatan Hepatitis B dengan NA

  • Pencegahan kegagalan pengobatan hepatitis B dengan menggunakan terapi lini pertama berupa NA dengan high resistance barrier. LAM atau TBV dengan ADV harus dihindari digunakan sebagai lini pertama pengobatan.
  • Evaluasi pertama dalam keadaan gagal pengobatan adalah memastikan tingkat kepatuhan pengobatan dari pasien.
  • Manajemen kegagalan terapi harus berdasarkan data resistensi silang dari rejimen NA
  • Penyesuaian terapi harus segera dilakukan secepatnya setelah dipastikan kegagalan terapi disebabkan oleh resistensi virus terhadap NA.

Adapun penggantian terapi NA pada kasus resisten adalah sebagai berikut:

Pola resistensiStrategi penggantian terapi
Resisten LAMGanti TDF atau TAF
Resisten TBVGanti TDF atau TAF
Resisten ETVGanti TDF atau TAF
Resisten ADVJika naif LAM, tukar ke ETV atau TDF atau TAF
Jika resisten LAM, ganti ke TDF atau TAF
Jika HBV DNA plateau, tambah RTV atau ganti ke ETV
Resisten TDF atau TAFJika naif LAM, ganti ke ETV
Jika resisten LAM, tambah ETV
Multidrug resistanceGanti ke ETV plus TDF atau TAF
ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TAF, tenofovir alafenamide; LAM, lamivudine; ADV, adefovir; TBV, telbivudine

Pengobatan Hepatitis B dengan PegIFNα

  • Pengobatan hepatitis B dengan pegIFNα ditujukan untuk pengobatan awal pasien dengan hepatitis B HBeAg positif maupun negatif dengan tingkat keparahan ringan sedang. Pasien dengan sirosis terkompensasi dan tanpa hipertensi portal juga dapat dipertimbangkan menerima terapi ini.
  • Durasi standar pengobatan dengan IFN adalah 48 minggu
  • Penambahan durasi pengobatan IFN mungkin akan bermanfaat untuk kasus-kasus tertentu dengan HBeAg negatif.

Monitor Terapi IFN

  • Evaluasi rutin yang dilakukan adalah menilai darah tepi lengkap, ALT, TSH, HBV-DNA, dan kadar HBsAg (kuantitatif)
  • Untuk pasien dengan HBeAg positif, ditambahkan pemeriksaan HBeAg dan anti-HBe secara berkala
  • Jika sudah tercapai respon virologis, monitoring jangka Panjang harus tetap dilakukan mengingat potensi adanya relaps atau kambuh.

Respon Pengobatan Hepatitis B dengan IFN

Respon virologis didefinisikan sebagai HBV-DNA < 2000 IU/mL yang duevaluasi saat 6 bulan dan saat akhir terapi (total 48 minggu). Sustained off-therapy virological response sama dengan terapi NA yaitu HBV-DNA < 2000 IU/mL setidaknya setelah 12 bulan setelah terapi dihentikan.

Penghentian Terapi IFN pada Pengobatan Hepatitis B Kronik

  • Pada pasien dengan infeksi HBV genotip B dan C HBeAg positif dimana setelah dilakukan terapi 12 minggu kadar HBsAg > 20.000 IU/mL atau pada genotip A dan D HBeAg positif, kadar HBsAg tidak turun, maka kemungkinan kecil akan terjadi serokomversi. Oleh sebab itu, terapi IFN dapat dihentikan karena kemungkina keberhasilan terapi kecil.
  • Pada infeksi HBV genotip A-D dengan HBeAg positif, kadar HBsAg > 20.000 IU/mL setelah 24 minggu terapi IFN menandakan kecil kemungkinan untuk seokonversi HBeAg sehingga terapi juga dapat dihentikan.
  • Pada HBV genotip D HBeAg negatif apabila tidak ada penurunan kadar HBsAg dan penurunan HBV-DNA < 2log10 setelah 12 minggu terapi IFN, maka dianggap tidak berespon dan terapi tidak dilanjutkan

Dibawah ini adalah bagan yang menjelaskan penghentian dini terapi dengan kemungkinan adanya kegagalan terapi:

Analisa kemungkinan kegagalan terapi hepatitis B
Analisa kemungkinan kegagalan terapi hepatitis B

Kombinasi antara NA dan PegIFNα tidak direkomendasikan

Varian Molekuler HBV

Variasi muncul dimana saja pada genom HBV dan menimbulkan beberapa perubahan struktur virus. Terkadang ditemukan virus tanpa protein nukleolapsid, envelope, atau bahkan keduanya. Umumnya terdapat dua varian yang secara klinis bermakna. Salah satu dari varian ini muncul di daerah Mediterania dimana teradapat individu yang terinfeksi berat dengan kadar HBV-DNA yang tinggi namun HBeAg tidak terdeteksi. Pada varian ini, virus tidak dapat memproduksi HBeAg. Mutasi yang terjadi terdapat pada regio pre-core sehingga transkripsi dari HBeAg menjadi tidak memungkinkan. Pasien yang mengalami infeksi dengan varian ini cenderung memiliki penyakit yang lebih parah dan lebih cepat perkembangannya menuju sirosis hati. Kemunculan varian ini dapat terjadi bersamaan dengan HBV non mutan atau muncul mutan setelah sebelumnya berkembang dari infeksi HBV non mutan.

Mutan yang kedua terdiri dari escape mutants dimana terjadi substitusi asam amino dari glisin ke arginin pada asam amino ke 149 dari protein HBsAg. Perubahan ini mengakibatkan perubahan konformasi sehingga menimbulkan hilangnya aktivitas netralisasi dari anti-HBs. Hal ini menyebabkan individu yang telah tervaksinasi dapat tetap terinfeksi oleh HBV tipe mutan ini.

  • Virus mutan dengan HBeAg negatif menyebabkan progresivitas penyakit yang lebih tinggi
  • Virus mutan pada HBsAg menetralisir aktivitas anti-HBs, menyebabkan vaksinasi dengan HBsAg tidak efektif.

Infeksi Ekstrahepatik

HBV juga dapat menginfeksi organ lain seperti kelenjar getah bening, sumsum tulang, limfosit, limpa, dan pancreas. Walaupun tidak menimbulkan kerusakan berarti, namun menjadi tempat reservoir yang bisa menjelaskan rekurensi infeksi hepatitis B setelah transplantasi hati.

Infeksi HBV pada Keadaan Khusus

  • Koinfeksi HIV
    • Bila terdapat koinfeksi HBV dan HIV, maka ARV dimulai tanpa melihat kadar CD4
    • Pemberian ARV harus dengan regimen ARV berbasis TDF atau TAF.
  • Koinfeksi HCV
    • Terapi HCV dengan DAA dapat menyebabkan reaktivasi dari HBV. Apabila hal ini terjadi, maka apabila memenuhi kriteria diberi terapi dengan NA
    • Pada pasien dengan HBsAg positif yang kaan diberikan terapi DAA harus dipertimbangkan pemberian profilaksis NA secara bersamaan sampai 12 minggu pasca pemberian DAA
    • Pada pasien dengan HBsAg negatif namun anti-HBc positif dan akan diberikan DAA, apabila terjadi peningkatan ALT, dievaluasi akan reaktivasi HBV
  • Pada Wanita Hamil
    • Screening HBsAg dilakukan pada trimester pertama kehamilan
    • Apabila pasien dengan HBV kronik tanpa fibrosis lanjut berencana hamil, terapi dapat ditunda sampai bayi lahir
    • Wanita hamil dengan hepatitis B kronik dan fibrosis lanjut atau sirosis direkomendasikan diterapi dengan TDF
    • Wanita hamil yang sudah dalam etrapi NA,, TDF harus diteruskan sedangkan ETV atau NA yang lain diganti ke TDF
    • Wanita hamil dengan HBV-DNA > 200.000 IU/mL atau HBsAg >4log10 maka pemberian TDF dimulai saat usia kehamilan 24-28 minggu dan diteruskan sampai 12 minggu setelah melahirkan
    • Pada HBsAg positif yang tidak diterapi atau terapi lain selain TDF, tidak direkomendasikan untuk menyusui,
  • Pasien yang akan menjalani kemoterapi atau obat imunosupresan
    • Sebelum dilakukan terapi, dilakukan pemeriksaan hepatitis B terlebih dahulu
      • Semua pasien dengan HBsAg positif mendapatkan terapi ETV atau TDF atau TAF sebagai profilaksis, terutama bila diberikan rituximab dengan atau tanpa steroid.
    • Untuk HBsAg negatif, anti-HBc positif diberikan profilaksis apabila berisiko tinggi untuk reaktivasi HBV
  • Manifestasi Ekstrahepatik
    • Pasien dengan manifestasi ekstrahepatik harus menerima terapi NA
    • PegIFNα tidak diberikan untuk manifestasi ekstrahepatik terkait reaksi imunitas.

Pencegahan/Profilaksis Hepatitis B

Profilaksis hepatitis B diberikan dengan pemberian vaksin. Vaksin yang tersedia saat ini merupakan vaksin rekombinan yang dikembangkan dalam sel ragi. Vaksin ini berupa protein nonglycosylated HBsAg. Terdapat dua macam profilaksis yaitu pre dan post-exposure.

Profilaksis pre-exposure diberikan bagi kelompok yang berisiko terinfeksi HBv seperti petugas kesehatan. Saat ini, vaksinasi ini diberikan secara massal pada bayi sebagai bagian dari program vaksinasi nasional. Pemberian vaksinasi diberikan secara intramuskular dengan jadwal dan dosis seperti di bawah ini.

Kelompok usiaJumlah dosisDosisJadwal (bulan)
Bayi, anak-anak (<1-10 tahun)3 atau 410 μg (0,5 mL)0, 1-2, 4-6 atau
0, 1, 2, 12
Remaja 10-19 thn3 atau 410 μg (0,5 mL)0, 1-2, 4-6 atau
0, 12, 24 atau
0, 1, 2, 12
Dewasa ≥ 20 tahun3 atau 420 μg (1 mL)0–2, 1–4, 4–6 atau
0, 1, 2, 12
Hemodialisis < 20 thn410 μg (0,5 mL)0, 1, 2, 6
Hemodialisis ≥ 20 thn440 μg (2 mL)0, 1, 2, 6

Untuk profilaksis post-exposure, diberikan gabungan antara HBIG (imunisasi imunisasi pasif dengan immunoglobulin) dan vaksinasi. Pada bayi yang terlahir dari ibu yang terinfeksi HBV, pemebrian HBIG 0,5 mL di IM pada paha segera setelah lahir diikuti dengan pemberian vaksin seperti tabel di atas dimana dosis pertama diberikan dalam 12 jam setelah melahirkan.

Untuk kejadian inokulasi perkutan langsung seperti pada tusukan jarum suntik, maka HBIG diberikan 0,06 mL/kg BB sesegera mungkin, diikuti vaksinasi dimulai selambat-lambatnya dalam satu minggu pasca paparan. Untuk paparan hubungan seksual HBIG dengan dosis 0,06 mL/kg BB diberikan dalam 14 hari pertama, diikuti vaksinasi. Adapun menurut CDC, pemberian profilaksis pasca paparan untuk tenaga kesehatan sesuai bagan di bawah ini.

Status tenaga kesehatanTes pasca paparanProfilaksis pasca paparanTes serologis pasca vaksinasi
HBsAg pasienanti-HBs petugasHBIGVaksinasi
Terdokumentasi berespon pasca vaksinasiTidak perlu tindakan lebih lanjut
Non responderPositif/tidak diketahuiTidak dilakukanHBIG 2 kali dengan jeda 1 bulanTidak dilakukanTidak dilakukan
NegatifTidak perlu tindakan lanjutan
Respon tidak diketahuiPositif/tidak diketahui< 10 mIU/mLHBIG 1 xVaksinasiYa
Negatif< 10 mIU/mLTidak dilakukanVaksinasiYa
Apapun> 10 mIU/mLTidak dilakukan tindakan lanjutan
Belum atau tidak lengkap vaksinasiPositif/tidak diketahuiDiperiksaHBIG 1 xVaksinasiYa
NegatifDiperiksaTidak dilakukanVaksinasiYa
  • HBIG diberikan IM segera setelah paparan. Efektivitas HBIG setelah > 7 hari pasca paparan tidak diketahui. Dosis HBIG adalah 0,06 mL/kg
  • Tes serologis pasca imunisasi dilakukan 1-2 bulan setelah dosis terakhir (dan 4-6 bulan setelah pemberian HBIG)
  • Responder didefinisikan anti HBs ≥ 10 mIU/mL setelah pemberian 3 dosis vaksinasi
  • Nonresponder didefinisikan anti HBs < 10 mIU/mL setelah > 6 dosis vaksinasi
  • Pemeriksaan baseline meliputi HBsAg dan anti-HBc total, diulang 6 bulan kemudian

Durasi protektif dari vaksinasi HBV tidak diketahui dengan pasti. Pada orang imunokompeten, 80-90% orang tetap memiliki kadar anti-HBs yang protektif setelah 5 tahun dan 60-80% setelah 10 tahun. Bahkan walaupun kadar anti-HBs tidak terdeteksi sekalipun, proteksi vaksinasi masih aktif terjadi. Vaksinasi booster saat ini tidak direkomendasikan bagi kelompok dengan imunitas menurun yang kdar anti-HBs tidak terdeteksi atau imunitas normal namun memiliki risiko paparan berulang dan kadar anti-HBs di bawah ambang proteksi. Pada pasien dengan hemodialisa dianjurkan pemeriksaan anti-HBs tiap tahun dan booster diberikan bila kadar anti-HBs , 10 mIU/mL.

Buku Referensi Kedokteran

Berikut ini adalah beberapa buku teks yang dapat dipilih sebagai bahan pembelajaran khususnya di bidang ilmu dasar kedokteran dan penyakit dalam. Format dapat berupa buku teks fisik maupun e-book (aplikasi Kindle Google Play Store atau Apple Apps Store). Adapun yang sering saya pakai misalnya:

Perlu saya informasikan apabila Anda membeli e-book atau bentuk fisik buku tersebut lewat tautan atau pencarian di laman ini, maka Caiherang akan mendapat komisi dari pembelian tersebut. Dana yang diperoleh akan dipakai untuk pemeliharaan rutin seperti server, plug-in, design software, dan keperluan lainnya baik untu keperluan rutin maupun perbaikan dari website Caiherang ini.

Kesimpulan

Hepatitis B banyak dijumpai dimasyarakat. Penanganannya cukup kompleks dan perlu pemeriksaan yang seksama. Selain artikel ini, dapat pula disimak video mengenai hepatitis B yang dapat disimak di bawah ini:

Sumber

  1. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370–98.
  2. Mantzoukis K, Rodriguez-Peralvarez M, Buzzetti E, Thorburn D, Davidson BR, Tsochatzis E, et al. Pharmacological interventions for acute hepatitis B infection: an attempted network meta-analysis. Cochrane Syst Rev. 2017;3(3):CD011645.
  3. Terrault NA, Bzowej NH, Chang K-M, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2016 Jan;63(1):261–83.

Comments 12

    1. Post
      Author

      Tergantung apa ada keraguan atau tidak ya. Jatuhnya sih ke dokter yang selama ini menangani. Apakah dengan biopsi bisa mengubah terapi misalnya. Kalau tidak ada, tidak perlu. Jadi sangat situasional.

  1. Hi Dok, salam sehat..

    Saya carier Hep B

    Saya di bulan Desember 2019 telah melakukan Fibro Scan dengan status F3 (kondisi berat badan berlebih)
    dengan status terakhir 27 Dec 2019 HBV DNA 36.6 Iu/mL (sudah turun, sebelumnya 10 pangkat 2)

    Sejak itu saya aktif konsumsi RICOVIR dan Legalond (milk thistle) serta menurunkan berat badan.
    sekarang berat saya telah turun 10 kg, tetapi masi butuh 5 kg lagi ke berat badan ideal.

    26 Aug 2020 – SGPT SGOT Normal, Bilirubin sedikit tinggi 1.296 mg/dL (normal 0.9>=)
    Albumin (protein) urine negatif

    Pertanyaan saya:

    1. Kapan jadwal selanjutnya untuk memeriksa Fibro scan, HBV DNA? dan perlukah saya memeriksa ALT , HBsAg , dll? atau pemeriksaan apalagi yang perlu saya lakukan untuk memastikan kondisi saya?

    2. Apakah obat yang saya minum bisa dilanjutkan atau harus diganti? atau ada obat tambahan lain yang perlu saya konsumsi?

    3. Apakah arti bilirubin saya yang sedikit tinggi walopun dengan SGPT dan SGOT Normal?

    1. Post
      Author

      1. Fibroscan, HBV-DNA tiap 6 bulan. Sasarannya HBV-DNA tak terdeteksi. SGPT atau ALT tiap 3 bukan. HBsAg tidak diperiksa rutin lagi.
      2. Obat teruskan terutama ricovir. Diganti kalau HBV-DNA tidak turun atau ada efek samping yang tidak bisa ditoleransi.
      3. Mesti dilihat apakah itu tanda sirosis awal. Dicocokan dengan data lain. Semoga sih bisa baik lagi

  2. Salam sejahtera dok, adik saya kebetulan di vonis menderita hepatitis b, trus menjadi sirosis. Kurang lebih 2 bulan berat badan turun drastis, perut membuncit, serta kaki bengkak. Di tambah nyeri di area perut kanan bawah, tengah serta rusuk kanan kiri.
    Apa ada kemungkinan sembuh dengan pengobatan medis saat ini dok?

    1. Post
      Author

      Salam sejahtera. Turut prihatin atas kondisi Adik Bapak. Sayangnya penurunan berat badan yang berarti penurunan status gizi berhubungan dengan progresi atau perburukan kondisi hati. Dapak yang cukup kentara adalah albumin semakin turun sehingga semakin bengkak.

      Bagaimana cara mengatasinya? Gizinya harus diperbaiki. Di artikel ini https://caiherang.com/tatalaksana-sirosis-hati/#Nutrisi_pada_Sirosis_Hati saya tulis berapa asupan yang harus diberikan apabila penderita sirosis kurang gizi. Hal ini harus dikoordinasikan dengan dokter dan juga ahli gizi untuk mendapat informasi takaran dan macam-macam makanan yang harus dikonsumsi tiap hari.

      Kemudian saya agak khawatuit tentang nyeri di perut. Sebaiknya diperiksa USG dan cairan asites. Takutnya infeksi atau komplikasi lain sirosis yaitu tumor hati. Jika memang demikian, harus ditangani secara cepat.

      Apakah ada kemungkinan sembuh? Sayangnya sirosis ini adalah proses yang tidak bisa kembali. Seperti jari terpotong, maka tidak bisa tumbuh lagi. Hati yang sirosis tidak dapat kembali normal. Hanya cangkok atau transplantasi hati yang bisa mengembalikan kondisi sirosis menjadi normal. Sayangnya terapi cangkok ini masih belum secara luas tersedia di negara kita.

  3. Saya sudah 6 bulan pengobatan dengan telbivudine/sebivo. Sebelum pengobatan derajat fibroscan saya aman masih F0-F1 l. Tapi setelah terapi 6 bulan saya fibroscan lagi, kog malah jadi F2-F3 tingkat fibrosis saya. Bagaimana caranya agar hati saya tetap aman/tidak bertambah kerusakannya? Terimakasih

    1. Post
      Author

      Bagaimana kondisi HBV-DNA nya? Kalau memakai sebivo, dalam 6 bulan HBV-DNA harus menjadi tidak terdeteksi. Kalau masih terdeteksi berarti harus ganti ke tenofovir. Kalau ternyata masih HBV-DNA sudah tidak terdeteksi, ada yang harus dieksplorasi lagi. Apakah ini ada kemungkinan bersamaan dengan hepatitis C? Bagaimana anti-HCV, positif atau tidak? Terus apakah ada perlemakan hati atau NAFLD? Kemdudian kalau ternyata semuanya negatif, HBV-DNA bagus, hepatitis C tidak ada, tidak ada NAFLD, kalau pendapat saya sih pertimbangan biopsi hati.

      Biopsi hati lebih pasti dari fibroscan. Bisa saja kurang pas fibroscannya atau agak sulit pemeriksaannya misalnya karena lemak perutnya terlalu tebal (obesitas). Demikian, semoga bisa membantu.

  4. Saya terditeksi hbsag +2500..bagaimana proses terapi untuk menurunkan angka tersebut. Karena saya ingin bekerja di luar negeri.

    1. Post
      Author

      Harus dievaluasi. Tidak bisa langsung diobati. Dilihat dulu USG, SGPT, HBV-DNA, fibroscan, dll. Setelah hasil itu dilihat, baru kita bisa bicara soal pengobatan.

      Seperti dijelaskan di artikel, ada tahapannya, tidak bisa langsung loncat.

    2. salam sejahtera. dok ketika kondisi HbsAg pstf, ALT dan AST normal, tp hasil fibroscan 7,4 apakah dlm kondisi tsb sudah diharuskan terapi?

      1. Post
        Author

        Harus melihat usia, riwayat keluarga, HBeAg, dan kadar HBV-DNA. Kalau ada risiko besar komplikasi misalkan usia 40 tahun, ada anggota keluarga sirosis atau kanker hati, terus HBeAg negatif dan HBV-DNA tinggi tentu diobati.

        Selain itu ALT juga tepatnya berapa. 40 misalnya di lembar lab normal. Tapi kalau dalam kerangka hepatitis B kronik, itu meningkat,

Tinggalkan Balasan