Direct Acting Antiviral (DAA), Harapan Kesembuhan bagi Penderita Hepatitis C Kronik

Cecep Suryani Sobur Hepatologi, Kedokteran Leave a Comment

Sejak ditemukan pada awal tahun 1990-an, diketahui bahwa penderita infeksi hepatitis C kronis cukup tinggi di Indonesia. Selain banyaknya kasus, angka harapan kesembuhan juga tidak terlalu tinggi dan dianggap sebagai penyakit yang hampir tidak bisa disembuhkan. Akibatnya, banyak penderita yang berakhir dengan penyakit hati paling lanjut yakni sirosis hati dan kanker hati. Tetapi, hal itu berubah dengan kemunculan golongan DAA atau direct acting antiviral. Kemunculan DAA ini sebagai akibat dari pemahaman yang lebih baik akan siklus hidup virus hepatitis C. Dalam artikel lain mengenai virus hepatitis C, dibahas bagaimana siklus hepatitis C tersebut.

Era Sebelum Direct Acting Antiviral

Sebelum adanya direct acting antiviral, pengobatan utama hepatitis C adalah dengan berbasis interferon. Hepatitis C adalah virus RNA yang mengandalkan proses replikasi genom dan komponen virus di dalam sel hati atau hepatosit. Untuk memerangi virus ini, interferon berperan untuk meningkatkan fungsi imunitas tubuh. Hepatosit yang mengandung virus akan lebih dikenali dan dihancurkan oleh sistem kekebalan tubuh. Namun, kekurangannya adalah bahwa respon imun yang diharapkan terkadang tidak konsisten. Selain itu, bila cadangan fungsi hati sudah rendah, kerusakan yang ditimbulkan oleh reaksi imun akan menurunkan fungsi hati semakin cepat dan bisa berakibat dekompensasi hati.

Seperti dijelaskan di atas, tingkat respon obat interferon sangat tergantung dari individu atau pasien. Angka kesembuhan yang didapat tidak terlalu baik. Waktu dikembangkan pertama kali angka kesembuhan yang diwakili oleh data SVR (sustained virological response) hanya sekitar 40%. SVR ini kemudian meningkat sampai 70% dengan dikembangkannya peg-interferon serta kombinasi dengan ribavirin. Namun, efek samping kombinasi ribavirin dengan interferon cukup sering dan serius. Mulai dari anemia, leukopenia, sampai psikosis. Selain itu, obat ini tidak bisa digunakan pada pasien yang sudah mengalami sirosis hati dekompensata serta efektivitasnya sangat berkurang pada pasien dengan gangguan ginjal.

Kemunculan Direct Acting Antiviral atau DAA

Penelitian mengenai struktur virus hepatitis C membawa akan munculnya kelompok obat baru. Apabila melihat stuktur genom virus hepatitis C, kita bisa melihat ada yang terlibat dalam ekspresi protein struktural dan ada gen untuk protein non struktural. Protein non struktural ini tidak menjadi bagian dari virion namun sangat penting bagi proses replikasi dan assembly dari virus hepatitis C. Adapun melihat dari jenis protein non struktural yang menjadi target, DAA dapat dikelompokkan menjadi inhibitor NS3/4A, inhibitor NS5A, dan inhibitor NA5B.

Genom HCV, DAA menyerang protein yang diproduksi gen protein non struktural dari HCV
Genom HCV RNA serta protein-protein yang dihasilkan oleh translasi HCV-RNA
NS3/4A protease inhibitorNS5A inhibitorNS5B inhibitor
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Asunaprevir
Faldaprevir
Vaniprevir
Ritonavir
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
Elbasvir
Velpatasvir
Sofosbuvir
Dasabuvir

Inhibitor NS3/4A

NS3  atau dikenal dengan nama lain p70 merupakan sebuah protease serin multifungsi yang berfungsi juga sebagai helicase dan nukleosida trifosfatase. Obat-obatan yang menghambat protein ini diantaranya simeprevir, paritaprevir, grazoprevir. Protease NS3/4A merupakan protease serin yang berfungsi membelah poliprotein panjang yang diproduksi dari RNA virus hepatitis C.

Gen NS3 pada genom HCV
Lokasi dari sekuens gen NS3 pada genome HCV. Elemen cis dari NTR tampak pada gambar. Tanda sterisk menandakan tempat ikatan microRNA-122. Protein NS3 terletak pada asam amino 1027 sampai 1658 dari polyprotein HCV. Raney KD, et al. J Biol Chem. 2010 Jul 23;285(30):22725–31.

Simeprevir

Simeprevir merupakan generasi pertama dari inhibitor protease dengan dosis dari simeprevir adalah 150 mg per hari. Obat ini memiliki tingkat keterikatan yang tinggi dengan protein plasma (> 99%) sehingga tidak ikut terdialisa. Metabolisme simeprevir adalah di hati (> 90%) dengan eliminasi di ginjal yang minimal (< 1%). Simeprevir juga merupakan substrat dari P-glycoprotein (P-gp), organic anion-transporting polypeptide (OATP) 1B1, OATP1B2, OATP2B1, multidrug resistance protein (MRP2), dan enzim cytochrome P450 (CYP) (CYP3A4 usus, CYP2C19, dan CYP2C8). Konsentrasi plasma dari simeprevir pada pasien dengan HCV meningkat dua sampai tiga kali dibandingkan dengan individu yang sehat. Selain itu AUC dari obat ini juga meningkat 2,4 dan 5,2 lebih tinggi pada pasien sirosis dengan Child-Pugh score B (CP-B) dan score C (CP-C) sehingga obat ini tidak digunakan pada sirosis CP-C dan digunakan dengan pengawasan ketat pada sirosis CP-B.

Pada penelitian lain juga ditemukan bahwa AUC simeprevir meningkat 62% pada pasien denan GFR rendah (15-29 mL/menit) sehingga penggunaan simeprevir pada pasien dengan gangguan ginjal harus dilakukan secara hati-hati. Namun, simeprevir dapat digunakan pada penderita gangguan ginjal berat dan obat ini tidak hilang oleh proses dialisis. Simeprevir biasanya diberikan secara kombinasi baik itu dengan sofosbuvir ataupun dengan regimen berbasis inetrferon. Obat ini tersedia di Indonesia. Akan tetapi, penggunaannya saat ini semakin terbatas di tengah munculnya direct acting antiviral generasi baru.

Grazoprevir

Grazoprevir biasanya dikombinasikan dengan elbasvir (inhibitor NS5A). Obat ini diperoleh dari quinoline based p2-p4 macrocyclic derivative dan merupakan generasi kedua dari inhibitor protease NS3/4A. Grazoprevir/elbasvir efektif untuk pengobatan hepatitis C genotip 1 dan 3. Dosis yang digunakan adalah 100 mg grazoprevir dan 50 mg elbasvir.

Obat ini meruapkan substrat dari CYP3A4 dan P-glycoprotein (P-gp). Grazoprevir juga merupakan substrat dari organic anion-transporting polypeptide (OATP). Oleh karena itu, kekhususan dari grazoprevir adalah bahwa metabolisme dan eksresi obat tidak bergantung dari ginjal sehingga dapat digunakan oleh pasien hepatitis C yang mengalami gangguan ginjal.

Paritaprevir

Obat ini memerlukan ritonavir, sebuah agen penghambat CYP3A4 agar dapat dihambat eliminasinya oleh hati. Dengan penambahan ini memungkinkan paritaprevir diberikan dengan dosis sekali sehari. Obat ini dikombinasi dengan ombitasvir dan dasabuvir sebagai kombinasi terapi HCV genotip 1

Glecaprevir

Obat ini adalah inhibitor dari protease NS3/4A yang biasa dikombinasikan dengan pibrentasvir. Kedua kombinasi ini aktif terhadap semua gentip HCV sehingga bersifat pangenotip.

Obat ini baik diabsorpsi secara oral dengan Tmax adalah 5 jam dan 97% obat terikat dengan albumin. T1/2 dari obat ini adalah 6 jam dengan metabolisme di hati dan hanya 0,7% saja yang diekskresikan oleh ginjal.

Voxilaprevir

Obat ini merupakan inhibitor protease NS3/4A yang bersifat pangenotip. Obat ini diberikan dalam kombinasi dengan sofosbuvir dan velpatasvir. Kombinasi ini dapat diberikan untuk semua pangenotip dan ditujukan sebagai salvage therapy untuk pasien yang telah gagal dengan terapi DAA sebelumnya.

Inhibitor NS5A

Protein NS5A terdiri dari 447 asam amino dan terlokalisasi di ER-derived membrane. Protein ini berperan besar pada proses replikasi, perakitan dan interaksi kompleks replikasi dengan komponen seluler sel inang. Banyak protein sel inang seperto cyclophilin A berfungsi sebagai kofaktor replikasi virus melalui interaksi dengan protein NS5A dan RNA-dependent-RNA-polymerase.

Pada proses replikasi, protein NS5A beinteraksi dengan RdRp. Interaksi ini memungkinkan terjadinya sintesis dari strand RNA negative dari virus yang dikatalisasi oleh RdRp. Pada proses perakitan komponen virus, NS5A berpungsi dalam proses packaging dan pemasukan apoliprprotein E dalam proses produksi komponen virus  hepatitis C. Salah satu mekanisme inhitor dari protein adalah menyebabkan relokasi protein NS5A dari reticulum endoplasma ke droplet lipid sehingga mengganggu proses replikasi dan perakitan komponen virus (gambar di bawah).

Fungsi sentral NS5A dalam proses perakitan komponen virus dan replikasi genom HCV
Fungsi sentral NS5A dalam proses perakitan komponen virus dan replikasi genom HCV

Daclatasvir

Daclatasvir merupakan inhibitor NS5A dengan dosis standar 60 mg per hari. Obat ini sangat terikat dengan protein plasma (99%).11 Daclatasvir dimetabolisme oleh hati (CYP3A4) dan merupakan substrat dari glikoprotein P. Ekskresi bilier merupakan rute eliminasi yang utama. Kondisi CKD meningkatkan kadar AUC obat tidak terikat di plasma. Walaupun demikian, tidak diperlukan penyesuaian dosis daclatasvir pada pasien dengan CKD.

Ledipasvir

Ledipasvir menghambat protein non struktural NS5A. Sama dengan simeprevir, obat ini dimetabolisme terutama di hati dengan eliminasi di ginjal minimal. Sebenarnya, jalur metabolisme pasti ledipasvir tidak diketahui. Akan tetapi, didapatkan banyak substrat ledipasvir utuh ditemukan di feses sehingga mengindikasikan jalur utama obat ini melalui ekskresi bilier. Ledipasvir merupakan substrat P-gp dan BCRP dengan 99,8% obat terikat protein plasma. Untuk penggunaan ledipasvir dalam pengobatan hepatitis C, dapat dilihat pada artikel mengenai pengobatan infeksi hepatitis C kronis.

Ombitasvir

Ombitasvir 25 mg dikombinasikan dengan paratirevir (PTV/r) dan dasabuvir. Dosis yang disarankan adalah 140 mg/100 mg untuk PTV/r. Dasabuvir diminum dua kalis ehari 250 mg. Untuk tipe genotip dan durasi, dapat dilihat pada artikel mengenai pengobatan hepatitis C kronis.

Elbasvir

Obat ini aktif terhadap HCV genotip 1 dan 4. Elbasvir dikombinasi dengan grazoprevir, memiliki keunikan karena dapat diberikan pada pasien dengan gangguan ginjal termasuk dalam terapi hemodialisa.

Velpatasvir

Veltapasvir merupakan direct acting antiviral pangenotip, aktif terhadap semua genotip HCV. Dosis adalah 100 mg dan digunakan dengan dikombinasikan dengan sofosbuvir 400 mg. Kombinasi keduanya aktif terhadap semua genotip dari HCV.

Setelah absorpsi oral, konsentrasi maksimal dicapai dalam 3 jam. Obat ini >99% terikat dengan plasma, dimetabolisme di hati oleh CYP2B6, CYP2C8, dan CYP3A4. Velpatasvir dieliminasi 77% disistem bilier dan diekskresikan 0,4% melalui urin.

Pibrentasvir

Obat ini bersifat aktif terhadap semua genotip HCV dengan barrier terhadap resistensi yang tinggi. Setelah diminum secara oral, waktu Tmax adalah 5 jam dan >99% obat terikat dengan albumin. T1/2 dari obat ini adalah 13 jam dengan metabolisme di hati dan hampir tidak diekskresikan oleh ginjal.

Inhibitor NS5B

Protein NS5B merupakan polymerase virus yang mensintesis rantai komplemen dari RNA genom HCV. Rantai komplemen ini berjenis strand negative. Dari strand negative ini kemudian direplikasi menghasilkan genome untuk virus yang baru.

Struktur umum polimerase RNA dependen RNA
Struktur umum polimerase RNA dependen RNA

Domain katalitik dari NS5B memiliki subdomain klasik berupa “fingers”, “palm”, dan “tumb” yang khas untuk semua polymerase RNA dependen RNA. Situs aktif dari NS5B dikelilingi oleh domain finger dan thumb yang saling berinteraksi. Replikasi HCV terjadi berdekatan dengan membrane intraseluler sehingga  sel yang terinfeksi mengandung jaringan membrane pembentuk vesikel. Kompleks ini adalah tempat replikasi dan perakitan partikel virus baru. NS5B terbagi menajdi dua kelompok yaitu:

  1. Inhibitor nukelot(s)ida yang bekerja pada situs aktif dari enzim. Obat ini berkompetisi langsung dengan nukeltida alami untuk masuk ke strand RNA yang abru terbentuk. Efek dari obat ini adalah terminasi prematur dari replikasi RNA. Situs aktif dari NS5B terkonservasi atau memiliki kemiripan yang besar di semua genotip sehingga obat dengan ativitas di situs aktif NS5B bersifat pan genotip dan memiliki barrier resistensi yang tinggi. Mutasi apapun pada situs aktif ini akan membuat NS5B yang termutasi menjadi tidak efektif sehingga virus mutan kurang viable dibandingkan virus non mutan. Akan tetapi, aktivitas toksiknya cukup besar dan sampai saat ini hanya sofosbuvir yang dapat ditoleransi dengan baik.
  2. Inhibitor polymerase non nukleosida, dimana mengikat situs alosterik sehingga menimbulkan perubahan konformasi protein yang menyebabkan enzim menajdi inaktif. Empat situs alosterik yang menajdi target dari obat ini adalah thumb domain 1-2 dan palm domain 1-2. Golongan obat ini memiliki aktivitas yang kurang poten dan potensi ketahanan terhadap resistensi yang sedang.

Sofosbuvir

Sofosbuvir merupakan inhibitor polimerase NS5B dengan dosis biasa 400 mg per hari.11 NS5B merupakan salah satu dari enam protein nonstruktural yang dikodekan oleh genom HCV. Protein ini merupakan RNA-dependent RNA polymerase yang berfungsi untuk replikasi genom HCV.12 Saat ini terdapat dua jenis inhibitor NS5B yaitu inhibitor nukleos(t)ida dan inhibitor non nukleosida. Inhibitor nukleosida mengikat situs katalitik polimerase RNA secara langsung sehingga menyebabkan terminasi proses replikasi.12 Sedangkan inhibitor non nukleosida mengikat tempat lain yang menyebabkan perubahan konformasi dan merubah posisi residu asam amino pengikat RNA sehingga menghambat polimerisasi. Sofosbuvir termasuk ke dalam golongan inhibitor nukleosida yang mengikat situs katalitik polimerase RNA. Sofosbuvir memiliki ketahanan resistensi yang tinggi. Virus yang resisten terhadap sofosbuvir memiliki mutasi pada situs katalitik RNA polimerase (S282T). Mutasi tersebut menyebabkan fungsi RNA polimerase menjadi kurang efektif sehingga mutan virus menjadi kurang viabel.

Obat ini dimetabolisme menjadi metabolit aktif dan kemudian dimetabolisme lebih lanjut menjadi produk inaktif yang dibuang oleh ginjal (78%). Obat ini merupakan substrat glikoprotein P (P-gp) dan BRCP serta terikat pada protein plasma. Pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang, dan berat, AUC sofosbuvir meningkat 61, 107, dan 171% dibandingkan dengan kontrol serta ikut terbuang pada saat dialisis. Pada penderita CKD awal, pemberian dosis standar sofosbufir tidak memberikan masalah. Pembatasan pada penderita CKD stadium lanjut berdasarkan atas penelitian preklinik pada binatang dimana kenaikan kadar sofosbuvir menunjukan toksisitas hepatobilier dan kardiovaskular. Tetapi, data saat ini menunjukan pemberian sofosbuvir dengan dosis standar pada penderita CKD stadium V tidak menunjukan adanya peningkatan toksisitas. Efek toksisitas sofosbuvir pada manusia belum diketahui secara pasti karena data yang ada masih terbatas dan sampai saat ini.

Dasabuvir

Dasabuvir merupakan direct acting antiviral jenis inhibitor NS5B non nukleosida yang aktif terhadap HCV genotip 1. Obat ini harus dikombinasi dengan DAA berpotensi kuat agar efektif dan tidak cepat mengalami resistensi.

Obat ini sebagain besar dimetabolisme melalui proses oksidatif yang kemudian diikuti dengan proses konjugasi di hati. Dasabuvir bkan merupakan substrat stokrom P450 sehingga tidak memilki efek inhibisi atau induksi enzim tersebut. Obat ini memiliki bioavailibilitas oral yang baik dan seperti disebutkan di atas, dimetabolisme terutama di hati. Gangguan fungsi ginjal tidak mengganggu dosis dari dasabuvir.

Dasabuvir dikombinasikan dengan ombitasvir dan ritonavir boosted paritaprevir. Kombinasi ini tidak dapat digunakan pada pasien dengan sirosis dekompansata karena potensi toksisitas hati dari ritonavir. Toleransi obat ini umumnya baik dengan efek samping yang timbul adalah mual, pruritus, sakit kepala, dan kelelahan.

Metabolisme Direct Acting Antiviral (DAA)

Mayoritas DAA dieliminasi melalui metabolisme di hati. Hanya sofosbuvir yang sebagian besar diekskresikan di ginjal. Oleh karena itu, sofosbuvir tidak dianjurkan  untuk pasien yang mempunyai gangguan gagal ginjal kronik stadium IV atau V (eGFR ≤ 30 mL/menit/1,73 m2.

Proses metabolisme berbagai jenis direct acting antiviral
Proses metabolisme berbagai jenis DAA

Interaksi dengan Direct Acting Antiviral dengan ARV

Interaksi direct acting antiviral dengan ARV

Interaksi dengan Obat Dislipidemia

Interaksi direct acting antiviral dengan obat dislipidemia

Interaksi dengan Antipsikotik dan Antidepresan

Interaksi direct acting antiviral dengan antipsikotik dan antidepresan

Interaksi dengan Obat-obatan Kardiovaskuler

Interaksi direct acting antiviral dengan obat yang digunakan untuk penyakit kardiovaskuler

Interaksi dengan Obat Imunosupresan

Interaksi direct acting antiviral dengan imunosupresan

Interaksi dengan Obat Antikoagulan

Interaksi DAA dengan antikoagulan

Buku Referensi Kedokteran

Berikut ini adalah beberapa buku teks yang dapat dipilih sebagai bahan pembelajaran khususnya di bidang ilmu dasar kedokteran dan penyakit dalam. Format dapat berupa buku teks fisik maupun e-book (aplikasi Kindle Google Play Store atau Apple Apps Store). Adapun yang sering saya pakai misalnya:

Perlu saya informasikan apabila Anda membeli e-book atau bentuk fisik buku tersebut lewat tautan atau pencarian di laman ini, maka Caiherang akan mendapat komisi dari pembelian tersebut. Dana yang diperoleh akan dipakai untuk pemeliharaan rutin seperti server, plug-in, design software, dan keperluan lainnya baik untu keperluan rutin maupun perbaikan dari website Caiherang ini.

Kesimpulan

Saat ini dengan adanya direct acting antiviral, hepatitis C menjadi penyakit yang dapat disembuhkan. Memang tidak semua kelompok dapat diberikan DAA karena harganya yang mahal dan belum merupakan pengobatan umum yang tersedia secara luas. Selain artikel ini, pembahasan mengenai DAA juga dapat disimak di video di bawah ini:

Sumber

  1. Carrion AF, Martin P. Glecaprevir + pibrentasvir for treatment of hepatitis C. Expert Opin Pharmacother. 2018;19(4):413–9.
  2. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018 Aug 23;69(2):461–511.
  3. Gitto S, Gamal N, Andreone P. NS5A inhibitors for the treatment of hepatitis C infection. J Viral Hepat. 2017;24(3):180–6.
  4. Mantry PS, Pathak L. Dasabuvir (ABT333) for the treatment of chronic HCV genotype I: A new face of cure, an expert review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016;14(2):157–65.
  5. Marascio N, Torti C, Liberto M, Focà A. Update on different aspects of HCV variability: focus on NS5B polymerase. BMC Infect Dis. 2014;14(Suppl 5):S1.
  6. Raney KD, Sharma SD, Moustafa IM, Cameron CE. Hepatitis C Virus Non-structural Protein 3 (HCV NS3): A Multifunctional Antiviral Target. J Biol Chem. 2010 Jul 23;285(30):22725–31.
  7. Targett-Adams P, Graham EJS, Middleton J, Palmer A, Shaw SM, Lavender H, et al. Small Molecules Targeting Hepatitis C Virus-Encoded NS5A Cause Subcellular Redistribution of Their Target: Insights into Compound Modes of Action. J Virol. 2011;85(13):6353–68.
  8. Voaklander R, Jacobson IM. Sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir combination for the treatment of hepatitis C. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;11(9):789–95.

Tinggalkan Balasan