Apakah Hepatitis B Kronik Bisa Sembuh?

Cecep Suryani Sobur Hepatologi, Kedokteran 4 Comments

Banyak pasien berharap atau bertanya apakah penyakit hepatitis B kronik yang mereka alami bisa sembuh. Jawabannya tentu bisa karena memang pada faktanya hepatitis B kronik bisa sembuh dengan sendirinya. Tetapi, jumlahnya sangat kecil ~1% saja dari total penderita hepatitis B kronik sembuh dengan sendirinya.

Bagaimana dengan apabila diobati? Apakah hepatitis B kronik dapat sembuh dengan pengobatan? Jawabannya juga bisa. Akan tetapi, keberhasilannya tidak terlalu besar. Namun, jangan berkecil hati, walaupun hanya sedikit yang bisa sembuh, namun dengan terapi yang ada saat ini, penyakit hepatitis B dapat dikendalikan walaupun tidak 100% sembuh.

Mari kita bahas bagaimana atau kenapa hepatitis B kronik ini sulit sembuh. Selain itu dibagas pula pengertian sembuh dari hepatitis B itu apa, serta pilihan terapi dan kemungkinan kesembuhan dari masing-masing terapi tersebut.

Covalently Closed Circular DNA (cccDNA): Musuh dalam Selimut

Apabila kita melihat siklus replikasi virus hepatitis B, maka salah satu tahap infeksi hepatitis B adalah terbentuknya covalently closed circular DNA (cccDNA). Sebagai bantuan, Anda dapat membaca mengenai siklus replikasi HBV di tautan ini atau dapat disimak di bagan di bawah ini:

Siklus replikasi virus hepatitis B
Siklus replikasi virus hepatitis B

cccDNA ini tidak bisa dijamah oleh metode terapi yang ada saat ini. Bahkan, sistem imunitas tubuh juga tidak bisa menyingkirkan bentuk cccDNA. Hanya dengan mematikan sel hati yang di dalamnya terdapat cccDNA maka bentuk virus ini akan hilang. Akan tetapi, selama cccDNA dorman atau aktivitasnya rendah, umumnya sangat sulit membuat atau mendorong sel hati yang mengandung cccDNA untuk mati.

Hal tersebut menyebabkan infeksi persisten dari hepatitis B. Permasalahannya, obat yang ada saat itu yaitu nukleosida analog maupun interferon tidak dapat membersihkan bentuk cccDNA ini. Oleh sebab itu, hal ini menjadi tantangan utama dalam memastikan kesembuhan dari penderita hepatitis B kronik.

DNA HBV Terintegrasi dengan Genom Sel Hati

Selain terbentuknya cccDNA, ternyata genom atau DNA dari virus hepatitis B dapat berintegrasi dengan DNA sel inang. Hal ini tentu semakin mempersulit kemungkinan untuk hepatitis B kronik bisa sembuh.

Tidak semua virus hepatitis B dapat berintegrasi dengan genom sel hati. Hanya virus dengan bentuk genom DNA double-stranded linear (dslDNA) yang dapat berintegrasi. Sedangkan bentuk biasa yaitu virus dengan DNA relaxed circular (rcDNA) hanya bisa menjadi cccDNA namun tidak dapat beintegrasi dengan genom sel hati.

Hal lain yang perlu diingat bahwa berbeda dengan cccDNA, genom hepatitis B yang berintegrasi tidak dapat menghasilkan virion utuh yang baru. Adapun proses ini dapat dilihat di gambar di bawah ini:

Intergrasi HBV-DNA ke genom sel hati
Intergrasi HBV-DNA ke genom sel hati

Walaupun DNA virus hepatitis B tidak dapat membentuk virion yang utuh karena tidak bisa memproduksi pgRNA, gen HBsAg yang ada masih bisa diekspresikan secara aktif. Oleh sebab itu, dari proses ini banyak diproduksi bentuk virus yang tidak utuh (virion yang tidak mengandung DNA virus). Oleh sebab itu tidaklah aneh banyak pasien dengan HBV-DNA tidak terdeteksi namun HBsAg masih positif.

Dari penjelasan di atas tampaknya integrasi hepatitis B tidak membahayakan karena tidak mampu memproduksi virus hepatitis B baru. Namun, integrasi ini ternyata terlibat dalam terjadinya kanker hati akibat infeksi hepatitis B.

Mekanismenya berbagai macam mulai dari instabilitas kromosom, disrupsi mekanisme anti karsinogenesis dalam sel, dan menyediakan templat yang persisten bagi ekspresi gen HBV (terutama HBxAg). Walaupun demikian, secara umum dampak insersi gen HBV pada sel inang ini masih belum sepenuhnya dipahami.

Definisi Kesembuhan Hepatitis B Kronik

Seperti disebutkan di atas dengan adanya cccDNA kita sulit menentukan dan mengeradikasi hepatitis B secara keseluruhan. Akan tetapi, kita bisa mencapai satu tahap yang disebut dengan sembuh secara fungsional.

Kesembuhan hepatitis B kronik secara fungsional diartikan sebagai tidak terdeteksinya lagi HBsAg dalam darah atau seroclearance HBsAg. Seperti disebutkan di atas, hal utama yang menyulitkan kesembuhan fungsional ini adalah adanya cccDNA dan integrasi DNA virus ke genom sel hati.

Walaupun secara data sembuh secara fungsional masih menyisakan sedikit DNA dalam hati (tidak 100% sembuh), namun kondisi ini menjamin aktivits virus yang sangat minimal dan dapat dipertahankan selama mungkin tanpa diperlukannya obat atau terapi. Di bawah ini adalah data bahwa dengan dicapainya seroclearance dapat dicapai pengontrolan hepatitis B dalam jangka waktu lama.

Tingkat durabiltias seroclearance HBsAg dan laju serokonversi anti-HBs
Tingkat durabiltias seroclearance HBsAg dan laju serokonversi anti-HBs

Kombinasi Analog Nukleosida dan Interferon: Apakah Efektif?

Analog nukleosida (NUC) seperti tenofovir (TDF) dan entecavir (ETV) menjadi terapi utama hepatitis B saat ini. Obat ini sangat efektif menekan replikasi virus ditandai dengan menurunnya HBV-DNA sampai pada tahap tidak terdeteksi. Namun analog nukleosida ini tingkat kesembuhan atau seroclearence dari HBsAg sangat rendah (<10%).

Pilihan terapi lain adalah interferon (IFN). Obat ini kebalikan dari analog nukleosida dimana tingkat penekanan replikasi virus tidak sebaik analog nukleosida namun tingkat dari seroclearance HBsAg lebih tinggi (maksimal 20%).

Namun tetap, dengan angka maksimal 20% bukan tingkat yang diharapkan. Beberapa peneliti kemudian mencoba menggabungkan kedua terapi ini. Berbagai macam skema mulai dari terapi ganda, add-on, maupun mengganti terapi (switching) telah dicoba.

Skema terapi kombinasi analog nukleosida (NUC) dengan interferon (IFN) dalam terapi hepatitis B kronik
Skema terapi kombinasi analog nukleosida (NUC) dengan interferon (IFN) dalam terapi hepatitis B kronik

Memang dari semua penelitian ini banyak yang memberikan data adanya peningkatan seroclearance HBsAg. Walaupun demikian, masih belum ada kesimpulan mengenai strategi terbaik, waktu pemberian yang paling tepat, serta kelompok pasien mana saja yang dapat mendapat manfaat pemberian terapi kombinasi ini. Sampai saat ini penggunaan terapi ganda untuk pengobatan hepatitis B kronik masih belum direkomendasikan.

Pendekatan Terkini Terapi Hepatitis B Kronik

Dua obat utama hepatitis B kronik saat ini analog nukleosida dan interferon tidak terlalu efektif dalam mencapai kesembuhan fungsional dari hepatitis B kronik. Interferon yang memberikan tingkat hilangnya HBsAg setelah terapi yang lebih baik namun hanya terjadi pada 20% kasus saja. Adapun analog nukleosida, bahkan lebih kecil dari interferon tingkat kesembuhan fungsionalnya (<10%).

Selain kedua jenis obat tadi ada beberapa kelas obat yang baru yang masih dalam tahap penelitian. Diantaranya adalah sebagai berikut:

  • Obat yang menghambat proses entri HBV ke sel hati, nama obatnya Myrcludex B, Hepatera/MYR
  • Small interfering RNA, menargetkan genom virus dan menghentikan produksi dan siklus hidup virus
  • Inhibitor kapsid HBV
  • Inhibitor HBsAg
  • Terapi imun seperti peningkat reaksi innate immunity, agonis Toll-like receptor (TLR), aktivator RIG-I, dan peningkat reaksi imunitas adaptif seperti inhibitor protein PD-1 dan PD-L1.

Walaupun dari banyak terapi kelas baru di atas, namun tampaknya belum ada satu pun yang khusus ditujukan untuk mengatasi virus yang persisten berupa cccDNA dan DNA yang terintegrasi. Walaupun demikian mungkin setelah penelitian-penelitian selesai dapat muncul jenis terapi baru yang dapat meningkatkan proporsi seroclearance dari HBsAg.

Kesimpulan

Kesembuhan fungsional dari hepatitis B kronik yaitu seroclearance dari HBsAg sampai saat masih sulit tercapai. Hal utama yang menyebabkan sulitnya tercapai adalah tidak adanya metode untuk membersihkan tubuh dari cccDNA serta virus hepatitis B yang berintegrasi dengan DNA sel hati. Saat ini ada beberapa kelas baru obat hepatitis B yang sedang diujicobakan secara klinis dan kita masih menunggu apakah obat kelas baru ini dapat membantu meningkatkan proporsi pasien yang bisa mencapai seroclearance dari HBsAg.

Selain artikel ini, mengenai kesembuhan hepatitis B juga dapat disimak di video berikut ini:

Referensi

  1. Al Ashgar H, Peedikayil MC, Al Quaiz M, Al Sohaibani F, Al Fadda A, Khan MQ, et al. HBsAg clearance in chronic hepatitis B patients with add-on pegylated interferon alfa-2a to ongoing tenofovir treatment: A randomized controlled study. Saudi J Gastroenterol. 2017 May 1;23(3):190–8.
  2. Budzinska MA, Shackel NA, Urban S, Tu T. Cellular Genomic Sites of Hepatitis B Virus DNA Integration. Genes (Basel). 2018 Jul 20;9(7).
  3. Kim WR. Emerging therapies toward a functional cure for hepatitis b virus infection. Gastroenterol Hepatol. 2018;14(7):439–42.
  4. Su TH, Liu CJ. Combination therapy for chronic hepatitis B: Current updates and perspectives. Gut Liver. 2017;11(5):590–603.
  5. Yip TC-F, Lok AS-F. How Do We Determine Whether a Functional Cure for HBV Infection Has Been Achieved? Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;18(3):548–50.

Comments 4

  1. Apakah seseorang yang pernah menderita hepatitis B dan sekarang terlihat sehat masih bisa menularkan penyakit hepatitis B?

    1. Post
      Author

      Masih bisa menularkan kalau HBsAg nya positif atau hepatitis B kronik. Kalau dulu pernah hepatitis B akut terus sembuh (ditandai dengan HBsAg jadi negatif), maka dia tidak menularkan.

        1. Post
          Author

Tinggalkan Balasan