Siklus Sel: Jalur Sinyal dan Mekanisme Regulasi

Cecep Suryani Sobur Biokimia Kedokteran, Ilmu Dasar Kedokteran, Kedokteran Leave a Comment

Siklus sel merupakan salah satu proses terpenting dalam perkembang biakan sel. Sel harus melalui proses duplikasi isi dari sel kemudian diikuti pemisahan sel menjadi dua sel anakan. Proses ini merupakan urutan persiapan baik berupa sintesis protein serta proses cek dan ricek bahwa proses pembelahan atau perkembang biakan dapat berjalan dengan baik. Gangguan dalam proses siklus sel berperan terutama dalam penyakit kanker dan degeneratif. Mari kita simak bagaimana proses ini berlangsung.

Tahapan Siklus Sel

Siklus sel adalah tahapan-tahapan yang harus dijalani oleh sebuah sel untuk membelah atau bereproduksi secara aseksual. Secara garis besar tahapan-tahapan tersebut adalah sebagai berikut:

  • Mitosis, terbagi lagi menjadi
    1. Profase
    2. Prometafase
    3. Metafase
    4. Anafase
    5. Telofase
    6. Sitokinesis
  • Interfase yaitu meliputi
    1. Fase G1
    2. Fase S
    3. Fase G2
Bagan tahapan siklus sel
Bagan tahapan siklus sel

Fase G0

Fase ini sebenarnya di luar dari siklus sel. Sel tidak menjalani pembelahan baik istirahat maupun sel yang sudah mengalami maturasi. Beberapa jenis sel seperti sel saraf, masuk ke fase G0 untuk selamanya. Oleh sebab itu, sel saraf yang matur tidak lagi beregenerasi.

Beberapa jenis sel dapat masuk ke fase G0 dan apabila dalam kondisi tertentu dapat masuk kembali ke siklus sel. Contohnya adalah sel hati dan sel usus. Adapun sel epitel terus menerus berada di fase siklus sel dan tidak masuk ke fase G0. Kita ketahui sel epitel senantiasa melakukan pembelahan diri untuk menjaga integritas barier antara lingkungan milieu interna dengan milieu eksterna.

Fase G1

Fase G1 merupakan bagian pertama dari interfase. Fase ini dimulai segera setelah sel mengalami pembelahan sel atau mitosis. Pada fase ini sel secara metabolik aktif dan mengalami pertumbuhan.

Pertumbuhan sel pada fase G1 meliputi pembentukan berbagai protein, pembentukan berbagai organel sel, dan penambahan volume sel. Dari fase ini sel dapat meneruskan ke fase S, menghentikan siklus sel masuk ke fase G0, atau berhenti di fase fase G1. Regulasi yang menentukan hal ini adalah cyclin G1/S yang akan dijelaskan kemudian.

Fase S

S adalah kepanjangan dari sintesis dan ciri utama dalam fase ini adalah sintesis DNA. Genom sel pada fase ini akan direplikasi sehingga menghasilkan salinan baru untuk proses pembelahan sel.

Fase G2

Pada fase G2, sel kembali mengalami pertumbuhan sel meliputi sintesis berbagai macam protein dan organel. Selain itu, mikrotubul juga mulai tersusun dan pada fase ini juga dilakukan pengecekan kerusakan DNA. Kerusakan ini terutama dijalankan oleh protein p53 yang penjelasannya secara rinci dapat disimak di bagian bawah dari artikel ini.

Fase Mitosis

Setelah interfase (fase G1, S, dan G2), sel kemudian masuk ke fase mitosis atau pembelahan sel. Fase mitosis ini sangat singkat sekitar 10% dari fase siklus secara keseluruhan (interfase meliputi 90% waktu siklus sel). Walaupun singkat, namun pada fase ini sel menjalani proses yang kompleks dan sangat teratur.

Fase mitosis
Fase-fase dalam mitosis

Regulasi Siklus Sel

Secara umum siklus sel datur oleh mekanisme intrinsik dan ekstrinsik.

  • Kontrol intrinsik, merupakan mekanisme yang datang dari dalam sel, yaitu:
    • Berkaitan dengan mitosis untuk rerminasi fase S (apakah replikasi harus dihentikan)
    • Kaitan antara fase S ke mitosis (kemungkinan mitosis mengikuti fase, jika tidak maka akan menghasilan poliploidi)
    • Kaitan dengan volime sel untuk mengarah ke fase G1
    • Pengecekan akan adanya kerusakan DNA (berhenti untuk perbaikan kerusakan)
  • Kontrol ekstrinsik, berupa sinyal yang berasal dari luar, dapat berupa:
    • Sinyal mitogenik yang dalam konteks hasil komunikasi sel ke sel (growth factor/sitokin)
    • Sinyal antimitogenik yang juga berasal dari komunikasi antar sel (kerusakan sel, TGF-β)
Sinyal mitogenik dan antimitogenik pada siklus sel
Sinyal mitogenik dan antimitogenik pada siklus sel

Checkpoint Siklus Sel

Pada siklus sel terdapat sistem checkpoint. Sistem ini dapat dianalogikan sebagai mekanisme penjaga kualitas yang memeriksa apakah proses yang terjadi pada setiap tahapan berjalan dengan baik. Sebagai gambaran, sistem checkpoint ini dapat dilihat pada bagan di bawah ini:

Sistem checkpoint siklus sel
Sistem checkpoint siklus sel

Sistem checkpoint ini dijalankan oleh regulator berupa aparatus siklus sel. Aparatus tersebut adalah sebagai berikut:

  • Cyclin-dependent protein kinase (CDK), kinase dengan berat moleluk sekitar 34-40 kDa
  • Cyclin
  • Inhibitor cyclin-dependent kinase (CKI)
  • Kinase dan fosfatase lainnya (mengenai mekanisme kontrol kinase dan fosfatase dapat dibaca di tautan ini)
Kompleks cyclin-CDK pada siklus sel
Kompleks cyclin-CDK pada siklus sel

Cyclin dan Cyclin-Dependent Kinase (CDK)

Cyclin dan CDK pada siklus sel
Cyclin dan CDK

CDK merupakan kinase yang aktif apabila berikatan dengan cyclin. Gabungan protein ini akan memfosforilisasi protein target yang mempengaruhi proses siklus sel. Protein yang ditargetkan oleh CDK terutama faktor transkripsi. Protein target lain adalah berupa CDK-activating protein kinase (CAK). CDK dikontrol oleh CKI maupun fosfatase (misalnya CDC25).

Pembentukan kompleks CDK-cyclin
Pembentukan kompleks CDK-cyclin

CDK ini diaktivasi dan diinaktivasi oleh siklin maupun proses fosforilisasi/defosforilisasi serta apabila berikatan dengan CKI. Berikut proses aktivasi dan deaktivasi dari CDK:

  • Berikatan dengan cyclin akan menyebabkan aktivasi
  • Fosforilisasi di posisi Thr160 (161, 172) akan menyebabkan aktivasi, proses ini dikatalisasi oleh CDK CAK (CDC2-activating kinase – bergantung pada cyclin H)
  • Fosforilisasi Thr14 dan Tyr15 menyebabkan inaktivasi siklus sel
  • Defosforilisasi di posisi Thr14 dan Tyr15 menyebabkan aktivasi (misalnya oleh fosfatase CDC25
  • Ikatan dengan CKI menyebabkan inaktivasi (pada mamalia diketahui setidaknya tujuh CKI: p21, p27, p57, p15, p16, p18, p19)
Regulasi aktivitas CDK pada siklus sel
Regulasi aktivitas CDK

Kelas Cyclin

Sel eukariota memiliki tiga kelas cyclin yaitu sebagai berikut:

  • Cyclin G1/S yang mengaktivasi CDK pada akhir G1 sehingga memicu progresi siklus sel, menyebabkan sel berkomitmen melakukan pembelahan sel. Kadar cyclin ini turun di fase S
  • Cyclin S yang mengikat CDK segera setelah mulainya progresi dan membantu memberi stimulus duplikasi kromosom. Cyclin S tetap meningkat sampai mitosis dan cyclin juga berfungsi pada beberapa proses di awal mitosis.
  • Cyclin M, mengaktivasi CDK yang menstimulasi sel untuk melakukan mitosis di checkpoint G2/M. Di tengah mitosis, cyclin dihancurkan oleh sel.

Pada kebanyakan sel terdapat cyclin keempat yaitu cyclin G1 yang mengatur aktivitas dari cyclin G1/S.

CyclinCDKCKIFase/fungsi
A1CDC2, CDK2p21, p27, p57Meiosis
A2CDC2, CDK2p21, p27, p57S, GS, M
B1, B2, B3CDC2?M
CCDK8?Represi transkripsi
D1, D2, D3CDK2, 4, 5, 6p15, p16, p18, p19, p21, p27G1, restriction point
ECDK2p21, p27, p57G1/S
F??G2, beriktan pada cyclin B
HCDK7?Fosforilisasi CDC2
Fosforilisasi CTD
TCDK9?Fosforilisasi CTD
Target HIV-TAT
p35, -39CDK5Fosforilisasi protein struktural
CDK10Fosforilisasi faktor transkripsi
CDK, cyclin, dan CKI pada mamalia
CyclinCDKCKIFase/fungsi
Cln1, Cln2, Cln3CDC28Sic1G1
Clb1, Clb2CDC28?M
Clb3, Clb4CDC28?G2
Clb5, Clb6CDC28Sic1S
CDK, cyclin, dan CKI pada S. cerevisiae

Regulasi Cyclin pada Siklus Sel

Kadar cyclin sangat tergantung dari fase dari siklus sel. Regulasi dilakukan oleh mekanisme proteolisis (sistem ubiquinin-proteasome). Fosforilisasi terjadi untuk melabeli atau menandai protein untuk proses degradasi serta lokalisasi protein intraseluler.

Proses tadi akan meregulasi ekspresi dari gen cyclin. Kadar cyclin juga diatur berbeda dalam kompartemen intraseluler. Sebagai contoh cyclin D1 dikokasilasi di nukleus pada fase G1 namun setelah inisiasi fase S, protein ini berada di sitoplasma.

Kadar cyclin saat siklus sel
Kadar cyclin saat siklus sel

Sinyal yang mendorong ekspresi gen cyclin diantaranya adalah c-myc dan c-jun. Adapun proses yang mendorong proteolisi dari cyclin adalah anaphase-promoting complex (APC) dan complex of Skp1, cullin, F-box protein (SCF) yang keduanya merupakan kompleks ubiquitin ligase.

Faktor yang mempengaruhi kadar cyclin
Faktor yang mempengaruhi kadar cyclin

Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor (CKI)

CKI merupakan faktor penghambat atau inhibitor dari CDK. Adanya CKI bertujuan untuk menghentikan siklus sel. Efek hambatan dari CKI sangat tegantung dari rasio konsenterasi CKI berbanding cyclin. Salah satu contoh CKI yaitu p16. Protein ini apabila mengalami mutasi menyebabkan fungsinya sebagai inhibitor CDK berkurang sehingga berperan dalam terjadinya sejumlah penyakit kanker.

Aktivasi dan target dari CKI
Aktivasi dan target dari CKI
Mekanisme kerja p27 sebagai CKI
Mekanisme kerja p27 sebagai CKI

Protein Retinoblastoma (pRb)

Protein retinoblastoma atau pRb adalah salah satu protein supresor tumor yang mensekuestrasi faktor transkripsi E2F dan DP-1. Inaktivasi pRb melalui proses hiperfosforilisasi akan menyebabkan lepasnya E2F dan DP-1. Mekanisme yang menyebabkan hiperfosforilisasi dari pRb adalah CDK4/cyclin D, CDK6/cyclin D, dan CDK2/cyclin E.

Kontrol siklus sel oleh pRb
Kontrol siklus sel oleh pRb

pRb ini berperan sebagai integrator sinyal positif dan negatif yang menentukan apakah sel akan meneruskan siklus sel yang berujung ke pembelahan atau proses tersebut dihentikan.

Misalnya peningkatan cyclin (terutama D1) yang disebabkan oleh sinyak mitogenik akan menyebabkan hiperfosforilisasi dari pRb. Hiperfosforilisasi ini menyebabkan inaktivasi pRb sehingga melepaskan E2F/DP-1. Proses ini merupakan efek positif yang mendorong berlanjutnya siklus sel.

Sebaliknya, TGF-β akan menyebabkan peningkatan kadar p15 melalui proses aktivasi faktor transkripsi. Protein p15 ini akan bersaing dengan CDK4/6 dalam mengikat cyclin D sehingga efek akhirnya adalah menhambat proses siklus sel (efek negatif).

Proses kerusakan DNA akan mengaktivasi p53. Protein ini kemudian menginduksi transkripsi p21. Protein p21 akan menghambat CDK4/6 dan CDK2 sehingga hiperfosforilisasi dari pRb tidak terjadi (efek negatif).

Fungsi CDK, CKI, dan pRb pada Transisi G1/S Siklus Sel

Efek kerja dari berbagai komponen aparatur dari siklus sel dapat disimak pada bagan di bawah ini yakni saat transisi G1/S.

CDK, CKI, dan pRb dalam transisi G1/S
CDK, CKI, dan pRb dalam transisi G1/S

Pada bagan-bagan di atas tampak bahwa target akhir adalah E2F dan DP-1. Adapun target lanjutan dari E2F adalah gen lain yang berperan sebagai:

  • Thymidine kinase
  • DNA-polimerase α
  • c-myc
  • Cyclin A dan E
  • E2F-1
  • pRb

Regulasi Cyclin D dan E

Adapun proses regulasi atau pengaturan dari cyclin D dan E adalah sebagai berikut:

Regulasi cyclin D dan E
a) Regulasi cyclin D; b) Regulasi cyclin E

Peranan pRb dan Cyclin pada Transisi G0/G1 dan Progresi G1 Siklus Sel

Selain pada transisi G1/S, pRb dan cyclin juga berperan dalam transisi G0/G1 dan Progresi G1. Berikut ini adalah bagan yang menjelaskan mekanisme transisi tersebut:

Peran cyclin dan pRb dalam transisi G0/G1.
Peran cyclin dan pRb dalam transisi G0/G1. HDACs = histone deacetylases; p27 menghambat CDK4/6 dan CDK2

Checkpoint Kerusakan DNA Saat Siklus Sel

Telah disebabkan sebelumnya pada artikel mengenai mekanisme replikasi DNA bahwa terdapat potensi kesalahan penyalinan DNA maupun kerusakan dari faktor eksternal seperti radiasi. Untuk mencegah agar kerusakan DNA ini diteruskan maka pada pada siklus sel terdapat mekanisme pengecekan kerusakan DNA.

Sistem pengecekan kerusakan DNA ini terjadi pada saat sebelum fase G1 dan setelah fase G2. Efek sistem ini adalah:

  • Berhentinya siklus sel di G1, S, atau G2
  • Melambatnya replikasi DNA
  • Meningkatnya ekspresi gen yang berperan dalam perbaikan DNA
  • Induksi apoptosis (kematian sel terprogram)
Checkpoint kerusakan DNA di G1
Checkpoint kerusakan DNA di G1
Alur sinyal akibat kerusakan DNA di G1
Alur sinyal akibat kerusakan DNA di G1

Selain di G1, sistem pengecekan kerusakan DNA juga terdapat di G2. Adapun jalurnya adalah sebagai berukut:

Checkpoint kerusakan DNA di fase G2
Checkpoint kerusakan DNA di fase G2

Buku Referensi Kedokteran

Berikut ini adalah beberapa buku teks yang dapat dipilih sebagai bahan pembelajaran khususnya di bidang ilmu dasar kedokteran dan penyakit dalam. Format dapat berupa buku teks fisik maupun e-book (aplikasi Kindle Google Play Store atau Apple Apps Store). Adapun yang sering saya pakai misalnya:

Perlu saya informasikan apabila Anda membeli e-book atau bentuk fisik buku tersebut lewat tautan atau pencarian di laman ini, maka Caiherang akan mendapat komisi dari pembelian tersebut. Dana yang diperoleh akan dipakai untuk pemeliharaan rutin seperti server, plug-in, design software, dan keperluan lainnya baik untu keperluan rutin maupun perbaikan dari website Caiherang ini.

Kesimpulan

Siklus sel merupakan proses penting dalam perkembangbangbiakan sel. Proses ini berupa tahapan-tahapan yang harus dilalui oleh sel. Agar proses atau tahapan tersebut berlangsung secara lancar, maka ada proses dalam sel yang melakukan cek dan ricek agar tahapan yang dilalui berlangsung dengan benar. Banyak penyakit khususnya kanker terjadi akibat terganggunya mekanisme kontrol dari siklus sel ini.

Referensi

  1. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular biology of the cell. 5th ed. New York: Garland Science; 2008. 263–328 p.
  2. Gao S wei, Liu F. Novel insights into cell cycle regulation of cell fate determination. J Zhejiang Univ Sci B. 2019;20(6):467–75.
  3. Poon RYC. Cell cycle control: A system of interlinking oscillators. In: Coutts AS, Weston L, editors. Cell cycle osculators. New York, NY: Springer New York; 2016. p. 352. (Methods in Molecular Biology; vol. 1342).

Tinggalkan Balasan