Glikolisis Jalur Embden-Meyerhof-Parnas

Cecep Suryani Sobur Biokimia Kedokteran, Ilmu Dasar Kedokteran, Kedokteran Leave a Comment

Glikolisis merupakan tahapan pertama metabolisme glukosa oleh sel, dimana terjadi tahapan reaksi yang mengubah glukosa menjadi produk akhir piruvat. Tujuan utama proses ini adalah menghasilkan energi berupa ATP. Proses ini dapat berjalan dalam kondisi aerob maupun anaerob. Apabila ada oksigen atau kondisi aerob, maka proses akan dilanjutkan ke siklus Krebs dan transpor elektron. Dalam artikel ini akan dijelaskan tahapan dan beberapa aspek penting lain glikolisis dalam berbagai proses fisiologi maupun penyakit dalam tubuh.

Selain dalam bentuk artikel, penjelasan mengenai glikolisis juga dapat disimak di video di bawah ini:

Tipe Jalur Glikolisis

Glikolisis merupakan proses metabolisme glukosa yang terjadi tidak hanya di manusia namun di makhluk hidup lain mulai termasuk makhluk hidup bersel satu. Terdapat beberapa variasi misalnya pada bakteri, dinamakan jalur Enrner-Doudoroff sera jalur lain pada makhluk hidup yang berfermentasi (heterofermentatif). Adapun pada manusia dan yang dibahas di artikel ini adalah glikolisis jalur Embden-Meyerhof-Parnas atau EMP.

Jalur Entner–Doudoroff
Glikolisis jalur Entner–Doudoroff. Gambar oleh Yikrazuul – Wikipedia

Peran Penting Glikolisis dalam Metabolisme

Glukosa adalah sumber penting energi bagi tubuh. Bahkan beberapa organ seperti otak sangat tergantung pada glukosa sebagai sumber energi. Glikolisis yang merupakan jalur metabolisme utama dari glukosa berlangsung di sitoplasma. Beberapa peran penting dari proses tersebut akan dijelaskan sebagai berikut.

Tempat terjadinya metabolisme glukosa
Tempat terjadinya metabolisme glukosa

Sumber Energi dalam Kondisi Anaerob atau Kekurangan Oksigen

Keunikan dari glikolisis adalah dapat berjalan pada kondisi aerob maupun anaerob. Beberapa jenis sel tidak bisa memperoleh sumber energi dari proses aerob. Sel darah merah atau eritrosit tidak memiliki mitokondria sehingga bergantung 100% pada glikolisis dengan proses anaerob.

Kemampuan glikolisis berjalan pada kondisi anerob memungkinkan otot bekerja penuh walaupun dengan kadar oksigen yang menurun. Misalnya dalam lari sprint, pada beberapa detik awal saat pelari mempercepat lajunya, otot mengandalkan jalur anaerob untuk memperoleh energi.

Selain itu, glikolisis juga memungkinkan jaringan bertahan apabila terkadi kondisi episode anaerob. Misalnya saat dehidrasi, saat tubuh mengutamakan aliran darah ke organ-organ penting, jaringan yang mengalami pengurangan pasokan darah dapat bertahan dengan mengandalkan produksi energi dari glikosis.

Jalur Metabolisme Berbagai Jenis Karbohidat

Selain jalur metabolisme glukosa, glikolisis juga merupakan jalur metabolisme bagi karbohidrat lain seperti fruktosa, galaktosa, dan sebagainya. Kita ketahui bahwa diet kita terdapat berbagai jenis gula dan semuanya masuk ke tubuh di metabolisme melalui glikolisis.

Berbagai jenis gula sederhana
Berbagai jenis gula sederhana

Gambaran Besar Proses Glikolisis

Apabila disederhanakan, glikolisis merupakan proses perubahan molekul glukosa, dimana satu molekul glukosa yang terdiri dari 6 atom karbon diubah menjadi dua molekul piruvat yang masing-masing memiliki tiga atom karbon. Apabila dalam kondisi ada oksigen, maka piruvat kemudian akan menjalani metabolisme di siklus Krebs dan transpor elektron, sedangkan dalam kondisi tanpa oksigen atau anaeroba, piruvat akan diubah menjadi asam laktat. Skema sederhananya adalah sebagai berikut:

Ringkasan reaksi glikolisis
Ringkasan reaksi glikolisis

Adapun secara lebih terperinci, reaksi glikolisis dapat dilihat di bagan di bawah ini:

Reaksi lengkap glikolisis
Reaksi lengkap glikolisis

Detil Tahapan Glikolisis

Secara total terdapat sepuluh reaksi dalam glikolisis. Dipandang dari produksi energi, tiga tahapan pertama merupakan proses yang membutuhkan ATP, dua reaksi berikutnya berupa pembelahan molekul enam karbon menjadi dua molekul dengan tiga atom karbon, dan lima reaksi terakhir adalah proses yang menghasilkan energi.

Tahapan reaksi glikolisis
Sepuluh tahapan reaksi glikolisis

Tahap 1: Fosforilasi Glukosa Menjadi Glukosa 6-Fosfat

Tahapan pertama adalah fosforilasi glukosa menghasilkan gula-fosfat. Proses ini membutuhkan energi atau mengonsumsi energi berupa satu ATP. Dengan proses ini, muatan negatif gugus fosfat akan mencegah gula-fosfat keluar dari melewati membran plasma sehingga menyimpan glukosa di dalam sel.

Tahap pertama glikolisis
Tahap pertama glikolisis, reaksi fosforilasi dari glukosa

Tahap 2: Isomerasi Menghasilkan Fruktosa 6-Fosfat

Di dalam larutan, terjadi perubahan reversibel antara bentuk cincin tertutup glukosa dengan bentuk cincin terbuka. Selain itu terjadi pula proses isomerisasi molekul cincin terbuka glukosa dari glukosa 6-fosfat (gula aldosa) menjadi fruktosa 6-fosfat (gula ketosa). Proses isomerisasi ini Hal ini terjadi karena pergerakan atom oksigen karbonil dari karbon urutan nomor 1 ke nomor 2. Isomerisasi glukosa menjadi fruktosa ini difasilitasi oleh enzim fosfoglukosa isomerase.

Tahap kedua glikolisis
Tahap kedua glikolisis, isomerisasi glukosa menjadi fruktosa

Tahap 3: Fosforilasi Menghasilkan 1,6-Bisfosfat

Pada tahap ini terjadi penambahan gugus fosfat atau fosforilasi. Gugus fosfat ditambahkan di gugus hidroksil pada karbon posisi 1. Hasilnya adalah fruktosa 1,6-bisfosfat yang siap dipecah menjadi dua molekul gula-fosfat dengan tiga atom karbon. Proses fosforilasi kedua ini katalisasi oleh enzim fosfofruktokinase.

Tahap ketiga glikolisis
Tahap ketiga glikolisis, fosforilasi fruktosa 6-fosfat menjadi fruktosa 1,6-bifosfat

Tahap 4: Pembelahan Fruktosa 1,6-Bisfosfat Menjadi Gliseraldehid 3-Fosfat dan Dihidroaseton Fosfat

Pada tahap keempat, terjadi pembelahan molekul gula enam karbon (fruktosa 1,6-bifosfat) menjadi dua molekul gula dengan tiga atom karbon gliseraldehid 3-fosfat dan dihidroaseton fosfat. Hanya gliseraldehid 3-fosfat saja yang dapat meneruskan proses glikolisis. Adapun dihidroaseton fosfat akan diubah terlebih dahulu menjadi gliseraldehid 3-fosfat (reaksi tahap 5).

Tahap keempat glikolisis
Tahap keempat glikolisis, pembelahan satu glua dengan 6 atom karbon menjadi dua molekul gula dengan 3 atom karbon.

Tahap 5: Isomerasi Dihidroaseton Fosfat Menjadi Gliseraldehid 3-Fosfat

Seperti dijelaskan sebelumnya bahwa hanya gliseraldehid 3-fosfat saja yang dapat meneruskan proses glikolisis. Tahapan kelima ada proses isomerisasi dihidroaseton fosfat menjadi gliseraldehid 3-fosfat.

Tahapan kelima glikolisis
Tahapan kelima glikolisis

Tahap 6: Oksidasi Gliseraldehid 3-Fosfat Menjadi 1,3-Bisfosfogliserat

Pada tahap keenam, gliseraldehid 3-fosfat akan dioksidasi menghasilkan 1,3-bisfosfogliserat dan NADH.

Tahap keenam glikolisis
Tahap keenam glikolisis, oksidasi dari gliseraldehid 3-fosfat

Tahap 7: ATP Dihasilkan dari 1,3-Bisfosfogliserat

Molekul yang terbentuk berupa 1,3-bisfosfogliserat merupakan molekul anhidrida dengan fosfat berenergi tinggi. Molekul ini kemudian akan mentransfer satu molekul fosfat energi tinggi ke ADP menghasilkan ATP.

Tahap ketujuh glikolisis
Tahap ketujuh glikolisis

Tahap 8: Perubahan 3-Fosfogliserat Menjadi 2-Fosfogliserat

Sisa molekul fosfat memiliki energi yang relatif lebih rendah. Pada tahap kedelapan ini, fosfat sisa ini kemudian dipindahkan dari posisi atom karbon nomor tiga ke nomor 2 sehingga terbentuk 2-fosfogliserat.

Tahap kedelapan glikolisis
Tahap kedelapan glikolisis

Tahap 9: Kondensasi 2-Fosfogliserat Menjadi Fosfoenolpiruvat

Pada tahap ini kembali dihasilkan molekul berenergi tinggi. Prosesnya adalah dengan menghilangkan molekul air (reaksi kondensasi) sehingga menghasilkan ikatan enol-fosfat berenergi tinggi.

Tahap kesembilan glikolisis
Tahap kesembilan glikolisis, reaksi kondensasi menghasilkan molekul berenergi tinggi

Tahap 10: Produksi ATP dan Produk Akhir Piruvat

Tahap kesepuluh adalah reaksi final, kembali menghasilkan ATP dengan mentransferkan gugus fosfat ke molekul ADP. Pada proses ini juga menghasilkan produk akhir glikolisis berupa piruvat.

Tahap kesepuluh reaksi glikolisis
Tahap kesepuluh glikolisis, kembali terbentuk molekul ATP

Hasil Reaksi Glikolisis

Dari uraian reaksi glikolisis di atas jelas bahwa untuk setiap satu molekul glukosa akan menghasilkan 2 molekul piruvat, 4 molekul ATP, dan 2 molekul NADH. Namun, dikarenakan pada awal membutuhkan 2 ATP sehingga secara total proses glikolisis menghasilkan 2 ATP, 2 NADH, dan 2 piruvat. Perhatikan gambar di bawah ini:

Hasil reaksi glikolisis

Variasi Jumlah ATP Hasil Glikolisis

Namun, hasil ini bisa berubah. Misalkan apabila glukosa diperoleh dari glikogen. Pada proses ini tahapan awal heksokinase atau glukokinase tidak terjadi sehingga glikolisis menghasilkan 3 ATP.

Glikolisis dari glikogen
Glikolisis dari glikogen, menghasilkan tiga ATP.

ATP Hasil Respirasi Aerob 36 atau 38?

Kemudian, ada pertanyaan yang sering diajukan, yaitu berapakah total ATP yang dihasilkan dari satu molekul glukosa? Tentu sudah jelas bahwa dalam kondisi anaerob atau tanpa oksigen, jawabannya adalah dua atau tiga ATP untuk tiap molekul glukosa. Tiga ATP apabila dari awal dimulai dari pemecahan glikogen atau glikogenolisis.

Dalam kondisi aerob, maka dari glikolisis dilanjutkan ke siklus Krebs dan transpor elektron. Untuk ATP yang dihasilkan rinciannya tampak di tabel di bawah ini yaitu 38 ATP.

JalurEnzim yang terlibatReaksi produksi ATPJumlah produksi ATP
GlikolisisGlyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenaseOksidasi rantai pernapasan 2 NADH6
Phosphoglycerate kinaseFosforilasi substrat2
Pyruvate kinaseFosforilasi substrat2
Hexokinase dan phosphofructokinaseReaksi konsumsi ATP-2
Jumlah ATP glikolisis8
Siklus KrebPyruvate dehydrogenaseOksidasi rantai pernapasan 2 NADH6
Isocitrate dehydrogenaseOksidasi rantai pernapasan 2 NADH6
α-Ketoglutarate dehydrogenaseOksidasi rantai pernapasan 2 NADH6
Succinate thiokinaseFosforilasi substrat2
Succinate dehydrogenaseOksidasi rantai pernapasan 2 FADH24
Malate dehydrogenaseOksidasi rantai pernapasan 2 NADH6
Jumlah ATP siklus Krebs30

Namun, 38 ATP juga tidak selalu jumlahnya demikian. Misalnya saja, kita tahu bahwa NADH dari glikolisis dihasilkan di sitoplasma sedangkan transpor elektron terjadi di dalam mitokondria. Untuk itu, maka NADH harus terlebih dahulu ditranspor dari sitoplasma ke mitokondria. Sistem transpor ini ada dua yang pertama adalah sistem malate shuttle. Perhatikan gambar di bawah ini:

Malate shuttle
Malate shuttle

Dalam proses ini, NADH tetap dikonversi menjadi NADH sehingga satu NADH akan menghasilkan 3 ATP. Tetapi, apabila menggunakan sistem transpor lain yaitu glycerol-3-phosphate shuttle maka NADH akan menjadi FADH2 sehingga NADH dari proses ini hanya menghasilkan 2 ATP. Akibatnya maka satu molekul glukosa akan menghasilkan 36 ATP. Selain itu, terdapat proses lain yang memerlukan ATP pada proses metabolisme seperti untuk transpor H+ dan piruvat ke dalam mitokondria dan lain sebagainya. Akibatnya, perhitungan 38 ATP adalah dengan asumsi menegasikan proses-proses lain yang membutuhkan ATP.

Glycerol-3-phosphate shuttle
Glycerol-3-phosphate shuttle. Gambar oleh Yikrazuul – Wikipedia

Asam Laktat sebagai Produk Samping Glikolisis Secara Anaerob

Dalam kondisi anaerob, metabolisme glukosa hanya sampai proses glikolisis saja. Pada keadaan ini, piruvat akan diubah oleh NADH untuk menghasilkan asam laktat. Oleh karena itu,mdalam kondisi anaerob satu molekul glukosa hanya menghasilkan 2 ATP.

Asam laktat ini dpat menyebabkan rasa nyeri otot atau pegal setelah olah raga berat. Pada olah raga berat, aliran darah tidak cukup menyuplai oksigen sehingga agar otot dapat tetap bekerja maksimal, tubuh melakukan metabolisme secara anaerob. Asam laktat yang menumpuk menyebabkan otot terasa pegal setelah olah raga.

Semakin jarang berolah raga, maka kapasitas jantung dalam menyuplai oksigen semakin berkurang. Oleh sebab itu, pada orang yang jarang berolah raga, produksi asam laktat lebih mudah terjadi sehingga orang yang jarang berolah raga cepat pegal setelah aktivitas fisik berat.

Selain itu, proses glikolisis juga terjadi pada proses fermentasi. Dalam produksi makanan, fermentasi banyak digunakan dalam berbagai macam proses produksi. Terdapat dua jenis fermentasi, fermentasi yang menghasilkan laktat dan fermentasi yang menghasilkan alkohol dan karbondioksida. Reaksi kedua fermentasi tersebut dapat disimak di bagan di bawah ini:

Hasil glikolisis pada proses fermentasi
Hasil glikolisis pada proses fermentasi. (A) Proses fermentasi yang menghasilkan laktat. (B) Fermentasi yang menghasilkan etanol dan karbondioksida

Asam Laktat dapat Diubah Kembali Menjadi Glukosa Melalui Proses Glukoneogenesis

Asam laktat merupakan proses samping dari metabolisme anaerob. Dalam tubuh ternyata asam laktat ini dapat diubah kembali menjadi glukosa (glukoneogenesis) dan kembali masuk ke dalam metabolisme glukosa sehingga menghasilkan siklus yang disebut siklus Cori. Proses perubahan asam laktat menjadi glukosa ini terjadi di hati dan ginjal. Oleh sebab itu orang dengan gangguan hati dan ginjal rentan atau berisiko mengalami kondisi fatal asidosis laktat.

Siklus Cori
Siklus Cori dan siklus gluksoa-alanin

Tiga Tahap Proses Non-Equilibrium pada Glikolisis

Jika kita perhatikan, proses atau tahapan reaksi dalam glikolisis banyak yang bersifat bolak-balik atau reversibel. Namun ada tiga tahap yang merupakan proses non-equilibrium atau yang bersifat satu arah. Tiga tahap tersebut adalah sebagai berikut:

  1. Reaksi yang dikatalisasi oleh heksokinase (dan glukokinase)
  2. Reaksi yang dikatalisasi oleh fosfofruktokinase
  3. Reaksi yang dikatalisasi oleh piruvat kinase

Oleh sebab itu, pada proses glukoneogenesis, bukan merupakan proses kebalikan dari glikolisis, melainkan suatu proses yang memerlukan enzim-enzim yang berlainan dan reaksi kimiawi yang berbeda.

Glikolisis di Eritrosit

Pada eritrosit dan beberapa mamalia, reaksi yang dikatalisasi fosfogliserat kinase (tahap 7) dilewati dan diganti proses lain yang melepaskan energi berupa panas. Proses ini tidak menghasilkan ATP dan dikatalisasi oleh bifosfogliserat mutase yang merubah 1,3-bisfosfogliserat menjadi 2,3-bisfosfogliserat (2,3-BPG). Terdapat kepentingan dalam produksi 2,3-BPG di eritrosit yaitu zat ini dapat mempengaruhi daya ikat hemoglobin terhadap oksigen yang berperan dalam adaptasi tubuh manusia dalam kondisi hipoksia (misal pada orang yang tinggal di dataran tinggi).

Glikolisis pada eritrosit
Glikolisis pada eritrosit

Dekarboksilasi Oksidatif: Oksidasi Piruvat Menjadi Acetyl-CoA

Sebelum piruvat masuk ke siklus Krebs, maka terlebih dahulu dioksidasi menjadi acetyl-CoA. Proses ini merupakan proses satu arah yang ireversibel dan dikatalisasi oleh satu kompleks multienzim bernama piruvat dehidrogenase (PDH). Adapun reaksi dekarboksilasi oksidatif ini terjadi di mitokondria.

Kompleks enzim PDH ini memiliki tiga komponen yaitu piruvat dehidrogenase, dihidrolipoyl transasetilase, dan dihidrolipoyl dehidrogenase. Perhatikan bagan di bawah ini yang memperlihatkan kerja kompleks multienzim tersebut:

Kompleks piruvat dehidrogenase.
Proses oksidasi piruvat oleh kompleks enzim piruvat dehidrogenase

Yang perlu diperhatikan adalah bahwa komponen penting dari piruvat dehidrogenase adalah TDP atau thiamine diphosphate. Thiamine adalah vitamin B1 sehingga defisiensi atau kekurangan vitamin ini dapat mengganggu metabolisme glukosa yang menghambat dekarboksilasi oksidatif sehingga penderita rentan mengalami asidosis piruvat atau asidosis laktat yang mengancam nyawa.

Adapun kontrol atau umpan balik dari PDH dapat diberikan melalui berbagai komponen atau jenis molekul termasuk dari hasil metabolisme karbohidrat sendiri. Berikut gambaran mekanisme kontrol atau umpan balik tersebut:

Mekanisme kontrol atau umpan balik dari piruvat dehidrogenasae
Mekanisme kontrol atau umpan balik dari piruvat dehidrogenase (PDH). Panah yang bergelombang menunjukan efek alosterik. A. Regulasi inhibisi oleh produk akhir. B. Regulasi dari interkonversi bentuk aktif dan inaktif.

Peran Glikolisis pada Penyakit Kanker

Di penjelasan di atas, disebutkan beberapa kondisi klinis yang berkaitan dengan glikolisis. Pada bagian ini akan dijelaskan terutama peranannya dalam penyakit kanker.

Sumber Energi Utama Sel Kanker

Sel kanker bersifat tumbuh tidak terkontrol dan sering kali tidak disertai dengan pertumbuhan pembuluh darah yang mengimbangnya. Akibatnya, sering kali sel kanker berada dalam kondisi relatif miskin oksigen. Untuk memenuhi kebutuhan energinya, maka sel kanker banyak menggantungkan produksi energi dari glikolisis.

Peran Lain Glikolisis pada Sel Kanker

Ternyata, glikolisis tidak hanya berperan dalam produksi energi saja pada sel kanker. Enzim yang terlibat dalam pada glikolisis juga membantu proses lainnya seperti:

  • Isoform piruvat-M2 (PK-M2) berperan dalam sintesis makromolekul sel kanker dan fungsi inti sel
  • Laktat berperan dalam simbiosis metabolik dan resistensi kemoterapi
  • Laktat dehidrogenase berperan dalam regulasi transkripsi sel kanker
  • Transporter monokarboksilat berperan dalam pengaturan lingkungan sel kanker dan regulasi induksi matriks metaloprotease (MMP) dalam penyebaran lokal sel kanker
  • Heksokinase-II berperan dalam regulasi transkripsional dan mekanisme survival sel kanker terutama pada bentuk enzim yang berikatan dengan mitokondria
  • Fructose-2, 6-bisphosphatase berperan sebagai antiapoptosis
  • Isoform fosfofruktokinase PFKFB3 meningkatkan regulasi dari siklus sel
  • Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) berperan dalam balans redoks, fungsi inti sel, dan regulasi transkripsional

Potensi Penghambatan Glikolisis sebagai Terapi Kanker

Dikarenakan fungsinya yang cukup banyak dalam sel kanker, maka pengembangan obat yang berperan dalam menghambat glikolisis cukup masuk akal. Dalam beberpa percobaan tampak bahwa dengan menghambat glikolisis, maka sel kanker akan terdorong melakukan metabolisme aerob dengan mitokondria. Hal ini ternyata dapat memicu sel kanker untuk mengalami kematian atau apoptosis.

Beberapa agen kemoterapi yang ada bekerja dengan menghambat glikolisis. Imatinib misalnya menghambat Bcr-Abl tyrosine kinase yang berefek berkurangnya aktivitas heksokinase dan G6PD. Beberapa target yang potensial untuk dijadikan target kemoterapi dapat dilihat di gambar di bawah ini:

Beberapa molekul dalam glikolisis yang berpotensi dijadikan target dalam terapi penyakit kanker.
Beberapa molekul dalam glikolisis yang berpotensi dijadikan target dalam terapi penyakit kanker.

Pertanyaan Seputar Glikolisis (FAQs)

  1. Apa itu reaksi glikolisis?

    Glikolisis adalah reaksi pemecahan glukosa menjadi dua molekul piruvat yang disertai produksi energi berupa ATP

  2. Dimana terjadinya reaksi glikolisis?

    Glikolisis terjadi di sitosol atau sitoplasma

  3. Apakah hasil dari glikolisis?

    Glikolisis menghasilkan 2 molekul piruvat, 4 ATP, dan 2 NADH. Namun, karena glikolisis memerlukan atau mengonsumsi 2 ATP, maka secara netto, glikolisis hanya menghasilkan 2 ATP

  4. Apakah reaksi glikolisis memerlukan oksigen?

    Tidak. Glikolisis dapat berjalan dengan atau tanpa adanya oksigen.

  5. Ada berapa tahapan reaksi glikolisis

    Glikolisis terdiri dari 10 tahapan reaksi.

Simpulan

Glikolisis merupakan proses penting metabolisme tubuh dalam menghasilkan energi. Proses ini memungkinkan tubuh beradapatasi dalam berbagai macam kondisi dan menyebabkan proses metabolisme energi yang efisien. Peranannya tidak hanya pada metabolisme energi saja tetapi juga dalam proses pembentukan makromolekul dan berbagai kondisi klinis atau penyakit lainnya termasuk kanker.

Referensi

  1. Akram M. Mini-review on glycolysis and cancer. J Cancer Educ. 2013;28(3):454–7.
  2. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular biology of the cell. 5th ed. New York: Garland Science; 2008. 263–328 p.
  3. Ganapathy-Kanniappan S, Geschwind JH. Tumor glycolysis as a target for cancer therapy: progress and prospects. Mol Cancer. 2013;12(1):152.
  4. Gill KS, Fernandes P, O’Donovan TR, McKenna SL, Doddakula KK, Power DG, et al. Glycolysis inhibition as a cancer treatment and its role in an anti-tumour immune response. Biochim Biophys Acta – Rev Cancer. 2016;1866(1):87–105.
  5. Mayes PA, Bender DA. Glycolysis and the oxidation of pyruvate. In: Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW, editors. Harper’s illustrated biochemistry. 26th ed. New York: Lange; 2003. p. 136–44.

Tinggalkan Balasan