Leukemia Granulositik Kronik (LGK) atau Chronic Myelogenous Leukemia (CML)

Cecep Suryani Sobur Hematologi - Onkologi Medik, Kedokteran Leave a Comment

Leukemia granulositik kronik (LGK) atau dalam bahasa Inggris chronic myelogenous leukemia (CML) merupakan gangguan sel punca klonal yang masuk dalam golongan myeloproliferative neoplasms (MPN). Berbeda dengan leukemia akut, CML memiliki perjalanan penyakit yang lebih panjang, gejala yang muncul bertahap lebih lama, dan bisa dikatakan “lebih jinak”. Bahkan, saat ini dengan pengobatan target yaitu melalui obat-obatan inhibitor tirosin kinase, CML saat ini telah menjadi penyakit kronik yang dapat dikendalikan.

Terapi terobosan untuk CML yaitu imatinib yang merupakan inhibitor tirosine kinase, menjadi salah satu obat target pertama yang dirancang untuk CML. Obat ini menjadi masuk catatan sejarah perkembangan dunia kedokteran karena berhasil dalam segi terapi dan juga membuka jalan untuk obat-obatan target lainnya.

Sebagaimana disebutkan di atas, CML masuk ke dalam kelompok MPN. Adapun MPN terbagi ke dalam kelompok berikut ini:

  1. Kromosom Philadelphia positif, yaitu:
    • Chronic myelogenous leukemia (CML) atau leukemia granulositik kronik (LGK)
  2. Kromosom Philadelphia negatif, yaitu

Definisi LGK/CML

CML merupakan penyakit sel punca hematopoiesis multipotensial yang dicirikan dengan adanya anemia serta adanya granulositosis ekstrim, imaturitas granulositik, basofilia, terkadang trombositosis, dan splenomegali. Sel hematopoietik yang mengalami gangguan memiliki perubahan kromosom dimana terjadi translokasi antara kromosom 9 dengan kromosom 22 pada 95% kasus. Translokasi ini memberikan gambaran klasik dimana terdapat kromosom yang abnormal berupa bentuk pemendekan kromosom 22 yang dikenal dengan kromosom Philadelphia. Di bawah ini adalah gambaran mengenai bagaimana translokasi dan terbentuknya kromosom Philadelphia:

Gambar mekanisme translokasi kromosom yang menghasilkan kromosom Philadelphia
Gambar mekanisme translokasi kromosom yang menghasilkan kromosom Philadelphia

Salah satu dampak dari translokasi di atas adalah terjadinya gen gabungan atau fusi dari yang disebut gen BCR-ABL. ABL adalah gen yang berasal dari kromosom 9 bergabung dengan BCR dari kromosom 22. ABL (Abelson) adalah gen yang mengkodekan protein tirosine kinase sitoplasma dan nukleus yang berfungsi dalam pembelahan, diferensiasi, adsesi sel, dan respon terhadap stres. Adapun BCR (break cluster region) adalah gen yang mengkodekan protein yang memiliki aktivitas tirosine kinase namun fungsi protein normal abr sampai saat ini masih belum diketahui (catatan, untuk gen ditulis huruf kapital sedangkan protein ditulis dengan huruf kecil, misalnya gen BCR-ABL, protein bcr-abl).

Uniknya, protein bcr-abl merupakan protein chimera atau gabungan yang juga memiliki aktivitas sebagai enzim tirosine kinase. Gen BCR-ABL ini merupakan mutasi kunci yang kemudian mendorong terjadinya pembelahan tidak terkontrol dari sel darah putih di sumsum tulang sehingga terjadilah CML.

Kromosom Philadelphia ini pertama kali dikenali pada tahun 1960 ole Nowell dan Hungerford. Dari sini kemudian diketahui bahwa terjadi translokasi materi gen di kromosom Philadelphia yang kemudian mengantarkan pada ditemukannya gen BCR-ABL. Usaha untuk menemukan obat yang spesifik terhadap BCR-ABL yaitu imatinib mesylate merevolusi dunia terapi khususnya terapi target.

Epidemiologi LGK/CML

Jumlah kasus CML sekitar 15% dari semua kasus leukemia atau sekitar 6500 kasus baru di Amerika serikat pada tahun 2015. Setelah disesuaikan dengan usia, rerata insiden di Amerika serikat sekitar 2,3 per 100.000 orang untuk laki-laki dan sekitar 1,2 per 100.000 orang untuk perempuan.

Insiden di seluruh dunia bervariasi dipengaruhi oleh berbagai banyak faktor. insiden paling kecil adalah di Swedia dan Cina sekitaran 0,7 per 100.000 orang dan insiden tertinggi di Swiss dan Amerika serikat. Insiden berdasarkan usia meningkat secara logaritmik dari sekitar 0,2 per 100000 orang per tahun untuk kelompok usia dibawah 20 tahun sampai sekitar 10 per 100000 pada kelompok usia 80 tahun. Di bawah ini adalah grafik yang menunjukan peningkatan insiden CML seiring pertambahan usia:

Grafik frekuensi atau prevalensi CML menurut kelompok usia
Grafik frekuensi atau prevalensi CML menurut kelompok usia

CML juga muncul pada anak-anak dan remaja kurang dari 10% dari semua kasus muncul di usia antara 1 sampai 20 tahun. Jumlah kasus ini sekitar 3% dari semua leukemia pada anak-anak. Kejadian CML dalam satu keluarga sangat jarang dan terdapat beberapa bukti bahwa tingkatan berat badan dan obesitas dapat meningkatkan insiden dari CML.

Faktor Lingkungan

Terdapat faktor lingkungan yang merupakan resiko dari CML salah satunya adalah paparan terhadap radiasi ionisasi dosis tinggi. Bukti ini didapatkan dari tiga populasi yaitu paparan radiasi pada populasi Nagasaki dan Hiroshima, pasien di Inggris dengan ankylosing spondylitis yang diterapi dengan radiasi tulang belakang, dan perempuan dan karsinoma serviks yang mendapatkan terapi radiasi.

Periode median laten pada kelompok spondilitis yang di radiasi adalah 4 tahun, 9 tahun pada pasien kanker serviks sendiri radiasi dan 11 tahun pada ada bom atom di Jepang. Adapun faktor leukemik kimiawi seperti benzena dan alkylating agent bukan merupakan agen kausatif dari CML. Hal ini disebabkan karena ketidakmampuan zat kimia tersebut menyebabkan translokasi spesifik pada kromosom Philadelphia.

Awal Mula Sel Punca Hematopoietik Mutan pada CML

Mutasi pada CML di bersifat didapat atau mutasi somatik. Terdapat bukti bahwa awal mula berasal dari perubahan satu sel punca hematopoietik pada satu individu. Hal ini didukung oleh beberapa bukti salah satunya adalah variasi breakpoint dari kromosom 22 tampak pada beberapa individu yang berbeda namun hanya ditemukan satu varian breakpoint saja pada satu individu atau pasien.

Munculnya fusi dari gen BCR-ABL1 pada satu sel punca hematopoietik primitif multipotensial dibutuhkan untuk inisiasi dan rumatan dari fase kronik CML. Fenotip dari sel punca CML belum sepenuhnya didefinisikan namun beberapa penelitian menunjukkan ciri reaksi sel yaitu CD34+CD33-Lin-Thy1+KIT-. Sebagian dari sel punca patologis yang berada pada siklus sel fase G0 resisten terhadap terapi inhibitor BCR-ABL1. Terjadinya evolusi dari fase kronik ke fase akselerasi membutuhkan akuisisi mutasi baik genetik maupun epigenetik tambahan dari sel dengan BCR-ABL1 1 yang positif.

Patologi Molekuler dari LGK/CML

Seperti disebutkan diatas bahwa kromosom Philadelphia yang mengandung gen gabungan BCR-ABL1 sangat berperan terhadap terjadinya penyakit CML. Gen ini menghasilkan protein fusi berupa tyrosine kinase yang unik dengan ukuran 210 kDa (gambar di bawah).

Fusi gen BCR dengan gen ABL menghasilkan protein Bcr-Abl
Fusi gen BCR dengan gen ABL menghasilkan protein Bcr-Abl

Protein BCR-ABL1 berbeda dengan protein ABL1. ABL1 terutama berada di inti sel sedangkan BCR-ABL1 di sitoplasma. Keberadaan di sitoplasma membuat sel ini dapat berinteraksi si dengan banyak komponen dari sinyal transduksi. Diketahui bahwa protein ini berikatan dan fosforilisasi lebih dari 20 protein seluler.

Beberapa interaksi yang penting misalnya interaksi dengan PI3K berhubungan dengan proliferasi dari sel yang tergantung dari BCR-ABL. Bcr-abl mampu melakukan down regulation dari RAF. Down regulation dari RAF menyebabkan dependensi dari sel CML terhadap berbagai macam faktor pertumbuhan. Selain itu interaksi dengan P3K menyebabkan disregulasi dari berbagai macam faktor supresor tumor seperti PTEN dan SHIP1.

BCR-ABL1 juga meningkatkan produksi dari ROS. Hal ini memungkinkan terjadinya lebih banyak mutasi yang mendorong progresi atau akselerasi dari fase CML. Berikut ini adalah bagan yang memperlihatkan hubungan BCR-ABL1 dengan berbagai protein baik di sitoplasma maupun di nukleus.

Gambar fungsi BCR/ABL
Gambar fungsi BCR/ABL

Efek BCR-ABL1 terhadap Apoptosis

Seperti jelaskan sebelumnya bahwa BCR-ABL1 dapat mempengaruhi ekspansi dari klonal sel maligna pada cml namun fungsinya dalam mengidentifikasi atau tesis tidak terlalu jelas. Sel-sel CML galur sel granulosit ternyata memiliki panjang telomer yang lebih pendek.

Perkembangan dan Fase CML

LGK atau CML penyakitnya terbagi menjadi tiga fase:

  1. Fase kronik. dimana ciri utamanya adalah jumlah blas pada pemeriksaan aspirasi sumsum tulang <10%
  2. Fase akselertesi, ditandai dengan jumlah blas 10-19%
  3. Fase krisi blas, dengan jumlah blas pada sumsum tulang ≥ 20%

Perkembangan fase CML dari kronik ke fase akselerasi dan krisi blas didorong oleh perubahan aktivasi mutasi yang datang kemudian. Bagan di bawah ini menggambarkan perkembangan mutasi seiring berjalannya fase CML:

Gambar perjalanan penyakit CML
Gambar perjalanan penyakit CML

Manifestasi Klinis LGK/CML

Kebanyakan pasien tidak menunjukan gejala saat CML sudah ada sehingga terkadang pasien datang saat leukosit sudah sangat tinggi atau karena pembesaran limpa. Gejala yang sering muncul biasanya tidak spesifik berupa mudah lelah, hilang rasa nyaman, penurunan toleransi terhadap aktivitas fisik, tidak nyaman di perut, cepat kenyang (berhubungan dengan pembesaran limpa), penurunan berat badan, dan berkeringat berlebihan. Kemunculan gejala ini berjalan lambat dalam waktu bulanan.

Pada pemeriksaan fisis dapat ditemukan pucat dan splenomegali. Splenomegali didapat pada hampir 90% kasus saat pertama kali diagnosis. Dengan pemberian terapi, splenomegali dapat hilang. Selain itu, didapatkan pula nyeri tekan pada tulang sternum terutama bagian bawah.

Manifestasi klinis yang tidak umum berupa hipermetabolisme (keringat malam, tidak tahan panas, berat badan turun) yang mirip tirotoksisitas, artritis gout akut (bagian dari hiperurisemia), priapismus, tinitus, atau penurunan kesadaran akibat leukostasis. Dapat pula terdapat gejala yang berkaitan dengan infark limpa atau perisplenitis seperti nyeri di abdomen kuadran kiri atas atau nyeri pada pundak kiri. Kemungkinan gejala lain yang lebih jarang yaitu vasopressin-responsive diabetes insipidus, dan acne urticata karena hiperhistaminemia.

Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet syndrome) adalah keadaan dimana terjadi infiltrasi perivaskuler dari neutrofil di dermis. Kondisi tersebut disertai dengan lesi maculonodular keunguan yang nyeri pada badan, lengan, kaki, dan wajah. Terapat pula gejala paraneoplastik yang sangat jatang berupa nekrosis jari. Akhir-akhir ini terjadi pula peningkatan kelompok pasien yang datang karena saat medical check up ditemukan peningkatan leukosit.

Temuan Pemeriksaan Penunjang pada CML/LGK

Diagnostik presumtif CML dapat dilakukan dengan bantuan penunjang hitung darah dan gambaran darah tepi. Hb biasanya menurun hampir di setiap pasien pada saat diagnosis. Pada keadaan yang jarang, bisa diremukan eirtrositosis ringan atau eryhtroid aplasia.

Jumlah leukosit selalu meningkat dan biasanya di atas 25.000 /μL, bahkan pada 50% lebih dari 100.000 /μL. Pada hitung jenis didapatkan granulosit meningkat di semua tahap dan jenis namun morfologi sel tetap normal. Blas biasanya hanya 3%, bervariasi dari 0-10%. Progranulosit dijumpai sekitar 4% sedangkan myelosit, metamyelosit, dan neutrofil batang dijumpai sekitar 40%. Adapun neutrofil segmen didapatkan sekitar 35% dari total leukosit dan dapat dijumpai neutrofil yang hypersegmented.

Kadar alkaline phosphatase neutrofil menurun atau tidak ada pada >90% kasus. Kadarnya akan meningkat atau berada di level normal jika saat bersamaan terdapat inflamasi atau infeksi serta jika hitung leukosit turun ke level normal. Dengan adanya pemeriksaan spesifik BCR-ABL1 dan JAK2, maka pemeriksaan alkaline phosphatase untuk diagnosis sudah ditinggalkan.

Eosinofil proporsinya tidak meningkat namun jumlah absolutnya akan meningkat. Dalam kondisi tertentu, eosinofil bisa sangat meningkat dan disebut sebagai Ph chromosome–positive eosinophilic CML. Hitung absolut basofil dan sel progenitor dari basofil juga meningkat di dalam darah. Proporsi basofil biasanya tidak lebih dari 10-15% pada fase kronis. Dalam keadaan khusus kadar basofil bisa mencapai 30-80% sehingga disebut Ph chromosome–positive basophilic CML. Flowcitometry dengan anti-CD203c memberi penilaian yang akurat tentang frekuensi basofil. Granul basofil pada CML berbeda dengan keadaan normal dimana mengandung mast cell α-tryptase.

Jumlah limfosit T juga meningkat akibat peningkatan berimbang sel T-helper maupun sel T-supressor. Sel limfosit B tidak ikut meningkat. Limfosit T juga meningkat keberadaannya di limpa. Adapun aktivita sel NK pada pasien CML menjadi defektif. Subset CD56 dari sel NK mengalami penurunan yang paling bermakna. Sel NK ini terus menurun jumlahnya seiring progresivitas CML.

Trombosit meningkat jumlahnya pada 50% kasus saat diagnosis dan meningkat seiring perjalanan penyakit CML. Jika jumlah trombosit ditemukan menurun, biasanya menjadi petanda progresi ke fase akselerasi dari CML. Secara umum fungsi neutrofil sedikit terganggu dan tidak menyebabkan kerentanan terhadap infeksi oportunistik. Fungsi trombosit juga menurun namun tidak menyebabkan gangguan perdarahan yang berarti.

Contoh Gambaran Darah Tepi LGK/CML

Di bawah ini adalah contoh gambaran darah tepi dari pasien CML:

Gambaran darah tepi dan aspirasi sumsum tulang pada CML
Gambaran darah tepi pada CML. A. Peningkatan hitung leukosit dam agregat trombosit. Terdapat neutrofil matur maupun imatur. B. Peningkatan leukosit, didapatkan neutrofil matur dan imatur dan terdapat 2 basofil. C. Peningkatan neutrofil disertai neutrofil matur dan imatur serta terdapat basofil dan dua buah myeloblas di tengah atas gambar. Tampak multipel anak inti (nukeloli) yang multipel pada blas dan sitoplasma yang agranular. D. Gambaran sumsum tulang diperseluler, penggantian jaringan lemak oleh sel hemtopoietik, didapatkan granuloppiesis yang meningakt dan adanya megakariositopoiesis, serta penurunan erythropoiesis.

Pemeriksaan Sumsum Tulang pada LGK/CML

Sumsum tulang tampak hiperseluler dengan jaringan hematopoietik mengambil 75-90% dari volume sumsum tulang sedangkan jaringan lemak menjadi berkurang. Tampak granulopoiesis yang dominan, rasio granulositik terhadap eritroid antara 10:1 dan 30:1 sedangkan nomral 2:1 sampai 4:1. Eritropoiesis biasanya berkurang dan megakariosit normal atau bertambah. Eosinofil dan basofil dapat bertambah seiring dengan proporsinya di darah perifer. Sel mas sering terlihat dan terkadang tampak pula domain jukstamembran mutan dari KIR yang berkaitan dengan BCR-ABL1.

Pada sumsum tulang tampak pula makrofag yang mirip sel Gaucher yang berkaitan dengan ketidakmampuan glukoserebrosidase untuk mendegradase glukoserebrosida yang jumlahnya meningkat karena peningkatan aktivitas sumsum tulang. Makrofag juga tampak terisi dengan lipid yang bila terosidasi dan berpolimerisasi menghasilkan pigmen ceroid.

Kolagen tipe III (finbrosis retikulin) yang terwarnai pewarnaan perak umunya meningkat pada hampir setengah pasien. Peningkatan ini berhubungan dengan proporsi megakariosit di sumsum tulang. Peningkatan fibrosis juga berkaitan dengan ukuran limpa, anemia yang lebih berat, dan proporsi blas di sumsum tulang.

Sitogenetik LGK/CML

Seperti dijelaskan sebelumnya, pada CML tampak kromosom Philadelphia. Akan tetapi, terkadang kromosom Phialdelphia dapat tersamar pada proses translokasi yang kompleks seperti misalnya melibatkan lebih dari dua kromosom, seperti pada gambar di bawah ini:

Gambaran sitogenetik pada CML
Gambaran sitogenetik pada CML

Tatalaksana Hiperurisemia pada CML

Tingginya asam urat menggambarkan besarnya putaran sel pada penderita CML. Produksi besar-besaran sel darah putih tentu diikuti dengan tingginya pula sel darah putih yang menua dan kemudian mati. Hasil sel yang mati dari inti sel muncul produksi asam urat yang tinggi. Untuk masalah asam urat ini dan artritis gout, dapat dibaca pada artikel ini: Radang Sendi Akibat Asam Urat atau Gout Arthritis.

Dalam keadaan CML, tingginya asam urat bisa berisiko untuk terjadinya sindrom lisis tumor. Untuk mencegahnya diberikan allopurinol 300 mg per hari dan hidrasi cairan yang adekuat. Jika kadar asam urat sangat tinggi, >9 mg/dL, maka dapat diberikan rasburicase.

Terapi Sitoreduksi Inisial pada LGK/CML

Tirosine kinase inhibitor (TKI) saat ini digunakan sebagai terapi inisial pasien CML. Pada keadaan dimana leukosit sangat meningkat, dapat diberikan hydroxyurea. Apabila terdapat tanda leukostasis sehingga diperlukan pengurangan leukosit yang lebih cepat lagi, maka dilakukan leukapheresis dan dapat dikombinasikan dengan hydroxyurea.

1) Hydroxyurea

Dosis yang diberikan adalah 1-6 gram per hari sesuai dengan tinggi badan dan jumlah sel darah putih. Apabila leukosit sudah mulai menurun, maka dosis dapat diturunkan sampai biasanya 1-2 gram per hari ketika leukosit sudah mencapai 20.000 /μL. Apabila hydroxyurea dikombinasikan dengan TKI, biasanya hydroxyurea dihentikan apabila sudah tercapai respon hematologi.

2) Anagrelide

Anagrelide dapat diberikan untuk mengurangi jumlah trombosit. Anagrelide bekerja secara langsung mengurangi massa megakariosit dan dapat mengakibatkan penurunan trombosit yang sangat cepat. Pada pasien yang tetap mengalami trombositosis walaupun sudah mendapat TKI apabila dikombinasi dengan anagrelide dapat menurunkan trombosis ke jumlah yang normal.

3) Tirosine Kinase Inhibitor (TKI)

Seperti disebutkan di atas, mekanisme utama dari LGK adalah adanya protein bcr-abl. Protein bcr-abl merupakan protein chimera dengan aktivitas tirosin kinase. Sinyal dari bcr-abl akan mendorong sel punca untuk melakukan proliferasi sehingga menyebabkan terjadinya produksi besar-besaran dari sel darah putih seri myeloid.

Salah satu strategi yang dikembangkan adalah membuat obat khusus yang menargetkan tirosin kinase atau tirosin kinase inhibitor (TKI) terhadap bcr-abl. Imatinibe mesylate atau Glivec adalah TKI pertama yang dikembangkan untuk menghambat aktivitas tirosin kinase dari protein bcr-abl.

Obat ini adalah generasi pertama terapi target dan disetujui diberikan pada CML oleh FDA pada tahun 2002. Setelah itu kemudian muncul TKI generasi kedua, nilotinib dan dasatinib tahun 2010. Untuk perbandingan obat-obatan TKI dapat dilihat pada tabel di bawah ini:

 Imatinib (Gleevec)Nilotinib (Tasigna)Dasatinib (Sprycel)Bosutinib (Bosulif)Ponatinib (Iclusig)
IndikasiTerapi lini pertama (CP, AB, BIP); relaps/refrakter Ph+ ALLTerapi lini pertama (CP), resisten atau intoleran imatinib (CP dan AP)Terapi lini pertama (CP), resisten atau intoleran TKI lainnya (CP, AP, BP); Ph+ ALL dengan resistensi atau intoleransi terapi sebelumnyaTerapi lini kedua (CP, AP, BP dengan resistensi atau intoleransi)Resistensi atau intoelransi TKI sebelumnya atau Ph+ ALL resisten atau intoleransi terhadap TKI lainnya, semua kasus T315l+
Dosis biasaCP 400 mg/hari AP/BP/progresi 600-800 mg/hariCP 300 mg bid AP/BP 400 mg bidCP 100 mg/hari AP/BP 140 mg/hari500 mg/hari45 mg/hari
Toksisitas umum (nonhematologi)Gangguan GI, edema (termasuk periorbital), kram otot, atralgia, hipofosfatemia, rashRash, gangguan GI, peningkatan lipase, hiperglikemiam fosfor rendah, peningaktan tes fungsi hatiEdema, efusi pleura, gejala GI, rash, fosfor rendahGI (diare), raash, edema, kelelahan, fosfor rendah, peningaktan tes fungsi hatiHBP, rash, GI, kelelahan, nyeri kepala
Toksisitas lain yang signifikanPeningkatan LFT (terutama pada bulan pertama); ada laporan mengenai toksisitas jantung (jarang)Penyakit vaskular perifer, pemanjangan PT, pankreatitisHipertensi arteri, pemanjangan QTcTrombosis arteri danvena, pankreatitis, gagal hati, toksisitas okuler, gagal jantung
Interaksi obatInduser CYP3A4 meningkatkan level obat, inhibitor CYP3A4 mungkin menurunkan, merupakan inhibitor CYP4A4 dan CYP 2D6, substrat PgpInduser CYP3A4 meningkatkan level obat; inhibitor CYP3A4 mungkin menurunkan; merupakan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6; menginduksi CYP2B6, CYP2C8, dan CYP 2C9Induser CYP3A4 meningkatkan level obat; inhibitor CYP3A4 menurunkan; antasida menurunkan tingkat obat; PPI dan antagonis H2 menurunkan level obatAdanya induser dan inhibitor CYP3A4 mungkin mempengaruhi level obat; obat-obatan yang mempengaruhi keasaman lambung mempengaruhi kadar obatInhibitor kuat CYP3A4 menurunkan kadar obat
Pertimbangan konsumsi obatBeserta makananSaat perut kosong, hindari makan 2 jam sebelum dan sesudah minum obatDapat beserta atau tanpa makanBeserta makananDapat beserta atau tanpa makan
PeringatanTidak adaPemanjangan QT dan kematian mendadakTidak adaTidak adaTrombosis arteri dan hepatotoksisitas
Pertimbangan lainnyaDisetujui untuk pasien anak (340 mg/m2/hariTetap menjaga asupan kalium, Mg, kalsium, fosforDapat terjadi asites dan efusi perikardial; dapat menembus ke CSFAktivitas terhadap mutasi T315l
ALL, acute lymphocytic leukemia; AP, accelerated phase; BP, blast phase; CP, chronic phase; CSF, cerebrospinal fluid; CYP, cytochrome P450; GI, gastrointestinal; HBP, high blood pressure; LFT, liver function tests; Pgp, P-glycoprotein; PT, prothrombin time; TKI, tyrosine kinase inhibitor.

Setelah diberikan TKI, diharapkan dapat berespon. Adapun jenis repson dapat berupa:

  • Complete hematologic response (CHR): sel darah putih <10.000 sel/μL, trombosit <450.000 sel/μL, tidak ada mieloid imatur di darah, hilangnya semua tanda dan gejala berhubungan dengan leukemia (termasuk splenomegali) dan bertahan setidaknya 4 minggu
  • Minor cytogenetic response (mCyR): >35% sel metafase kromosom Ph positif dengan analisa sitogenetik sumsum tulang
  • Partial cytogenetic response (pCyR): 1-35% sel metafase kromosom Ph positif pada pemeriksaan analisa sitogenetik sumsum tulang
  • Major cytogenetic response (MCyR): <35% sel metafase kromosom Ph positif pada pemeriksaan analisa sitogenetik sumsum tulang
  • Complete cytogenetic response (CCyR): tidak ada kromosom Ph pada pemeriksaan analisa sitogenetik sumsum tulang
  • Major molecular response (MMR): rasio BCR-ABL1/ABL1 <0,1% atau pengurangan 3-log pada qPCR dari nilai awal jika PCR tidak menggunakan standar IS
  • Complete molecular response (CMR): mRNA BCR-ABL1 tidak terdeteksi dengan sensitivitas assay setidaknya 4,5 log di bawah baseline (IS)

Evaluasi Respon LGK/CML Terhadap TKI

Dalam penggunaan TKI, dilakukan pengawasan respon pengobatan. Pengawasannya adalah sebagai berikut:

  1. Saat diagnostik, sebelum dimulai tereapi, dilakukan pemeriksaan sitogeentik dan mengukur jumlah transkrip BCR-ABl1 dengan menggunakan qCPR menggunakan sel dari sediaan sumsum tulang. Jika tidak bisa didapatkan sediaan sumsum tulang, dapat digunakan FISH dari darah perifer.
  2. Pada bulan ke-3, 6, 9, dan 12 dilakukan pengukuran qPCR atau bila tidak memungkinkan menggunakan cara sitogenetik dari sumsum tulang. Jika ada penaikan transkrip BCR-ABL1 atau nail 1 log setelah tercapai major cytogeentic response (MMR), dilakukan pemeriksaan ulang qPCR 1-3 bulan kemudian
  3. Saat bulan ke-12 diambil sediaan sitogenetik sumsum tulang dengan kromosom Ph jika tidak complete cytogenetic response (CCyR) atau MMR
  4. Jika sudah tercapai CCyR, dilakukan monitor qPCR dari sel darah setiap 3 bulan selama 3 tahun dan kemudian setiap 4-6 bulan setelahnya. Jika ada kenaikan transkrip BCR-ABL1 1 log setelah MMR, diulang qPCR 1-2 bulan kemudian untuk konfirmasi
  5. Analisa mutasi harus dilakukan apabila hilangnya fase kronik, hilangnya respon, respon awal tidak adekuat (transkrip BCR-ABL1 >10%) pada bulan ke 3 atau 6 atau tidak CCyR saat bulan ke 12 atau 18, dan peningkatan 1-log BCR-ABL setelah adanya MMR

Dibawah ini adalah tabel mengenai waktu penilaian respon pengobatan TKI

Waktu observasiRespon penyakit
Tidak memuaskanSuboptimalOptimal
3Tidak CHR dan/atau Ph+>95%BCR-ABL1 >10% dan/atau Ph+ 36-95%BCR-ABL1 ≤10% dan/atau MCyR
6BCR-ABL1 >10% dan/atau tidak MCyRBCR-ABL1 1-10% dan/atau MCyRBCR-ABL1 <1% dan/atau CCyR
12BCR-ABL1>1% dan/atau tidak CCyRBCR-ABL1 <0,1-1%BCR-ABL1 <0,1%
18Tidak CCyRCCyR jika tidak MMRCCyR atau MMR
CHR, complete hematologic response; CCyR, complete cytogenetic response; MCyR, major cytogenetic response; MMR, major molecular response.

Perkembangan Resistensi LGK/CML Terhadap TKI

Terdapat dua jenis resistensi. Resistensi primer berarti resisten terhadap imatinib dengan tidak tercapainya CHR pada bulan ke-6 atau gagal mencapai respon sitogenetik apapun pada bulan ke-6, MCyT pada bulan ke-12, atau CCyR pada bulan ke-18. Kejadian ini dapat terjadi pada 15-25% pasien. Resistensi ini dapat terjadi akibat kurangnya konsenterasi obat di plasma, dapat dipengaruhi oleh mutasi gen yang mengatur transport obat.

Jenis yang kedua adalah resistensi yang didapat dimana terjadi resistensi setelah pemberian TKI. Mekanisme terjadinya biasanya adalah terjadinya mutasi pada domain AB1 kinase. Beberapa jenis mutasi yang berkaitan dengan resistensi TKI adalah sebagai berikut:

  • T315I: jika ada diberikan ponatinib atau transplantasi sel punca
  • V299L, T315A, F317L/V/I/C: jika didapat, pertimbangkan nilotinib daripada dasatinib; bosutinib dan ponatinib mungkin efektif
  • F359V/C/I: pertimbangkan dasatinib dibandingkan imatinib; bosutinib dan ponatinib mungkin efektif
  • Lainnya: TKI lain yang belum dipakai atau dosis tinggi imatinib

Terapi CML/LGK Selain TKI

  • Omacetaxine, alkaloid dari Cephalotaxus yang memiliki aktivitas terhadap mutasi T315I. Diberikan jika pasien sudah mendapat 2 atau lebih TKI. Efek samping utama adalah sitopenia
  • Kombinasi, beberapa obat yang bisa dipakai untuk meningkatkan respon imatinib yaitu IFN-α, cytarabine, omacetaxine multiagent chemotherapy, arsenic trioxide, dan decitabine. Kombinasi ini lebih miolsupresi, jarang dipakai pada fase kronik, namun dapat digunakan pada fase akselerasi atau fase blas.
  • Terapi lainnya untuk fase kronik adalah hydroxyurea, cytarabine, busulfan.
  • Radioterapi dapat digunakan sebagai terapi paliatif untuk pasien yang masuk fase akselerasi atau fase blas dengan splenomegali ekstrim disertai nyeri limpa, perisplenitis, dan penekanan limpa ke saluran cerna.
  • Splenektomi tidak memperpanjang fase kronik atau menunda fase akselerasi atau memperbaiki kesintasan. Dilakukan untuk kasus tertentu seperti trombositopenia simtomatik yang tidak berespon dengan pebgobatan, gangguan mekanik, gejala hiperkatabolik, dan hipertensi portal.
  • Transplantasi stem cell allogenic merupakan pengobatan untuk pasien CML <65 tahun. Adanya imatinib merubah indikasi tranplantasi. Masih mendapat tempat terutama untuk pasien yang refrakter dengan berbagai TKI

Pengobatan CML Fase Kronik pada Kehamilan

TKI berpotensi etratogenik namun CML bisa menimbulkan komplikasi dengan menyebabkan insufisiensi plasenta. IFN dapat digunakan dengan risiko minimal teratogenik. Hydroxyurea ada tempatnya pada trimester kedua dan ketiga namun tidak bisa digunakan pada trimester pertama. Setelah persalinan penting untuk diberikan TKI. TKI tidak didapatkan ada ASI.

Beberapa pendekatan yang dilakukan seperti sebelum hamil, tercapai dahulu MMR sebelum dihentikan TKI diikuti periode wash out selama 3 bulan. Kemudian pasien dibolehkan untuk program kehamilan namun dengan catatan menyadari risiko progresi CML saat kehamilan.

Prognosis LGK/CML

Dengan adanya TKI, median survival pada pasien CML adalah 25-30 tahun. Hal tersebut tentu sangat meningkat dibandingkan masa sebelum adanya TKI. Di bawah ini adalah data survival rate 5 tahun menurut usia saat diagnosis dari tahun 2004-2012:

Usia saat diagnosis5 tahun survival rate
< 45 tahun86%
45-54 tahun82%
55-64 tahun70%
65-74 tahun51%
> 75 tahun27%
Tabel survival rate 5 tahun pasien LGK

Buku Referensi Kedokteran

Berikut ini adalah beberapa buku teks yang dapat dipilih sebagai bahan pembelajaran khususnya di bidang ilmu dasar kedokteran dan penyakit dalam. Format dapat berupa buku teks fisik maupun e-book (aplikasi Kindle Google Play Store atau Apple Apps Store). Adapun yang sering saya pakai misalnya:

Perlu saya informasikan apabila Anda membeli e-book atau bentuk fisik buku tersebut lewat tautan atau pencarian di laman ini, maka Caiherang akan mendapat komisi dari pembelian tersebut. Dana yang diperoleh akan dipakai untuk pemeliharaan rutin seperti server, plug-in, design software, dan keperluan lainnya baik untu keperluan rutin maupun perbaikan dari website Caiherang ini.

Kesimpulan

CML adalah salah satu penyakit dimana pemahaman akan patologi dan mekanisme penyakit membawa pada perubahan pengobatan dan hasil yang baik. Namun, tentu terapi menjadi lebih rumit dan membutuhkan obat serta pemeriksaan yang canggih. Saat ini imatinib dan TKI generasi kedua sudah ada di Indonesia dan dibiayai oleh JKN. Akan tetapi, beberapa pemeriksaan memang masih mahal walaupun sudah dilakukan di laboratorium khusus di dalam negeri. Untuk penjelasan mengenai CML fase krisis blas dapat dilihat pada artikel ini. Adapun selain dalam artikel, penjelasan mengenai temuan imatinib juga dapat disaksikan di video di bawah ini:

Sumber

  1. Chereda B, Melo J V. Natural course and biology of CML. Ann Hematol. 2015;94(2):107–21.
  2. Emole J, Talabi T, Pinilla-Ibarz J. Update on the management of Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia: role of nilotinib. Biologics. 2016 Jan;10:23–31.
  3. Liesveld JL, Lichtman MA. Chronic myelogenous leukemia and related disorders. In: Kaushansky K, Prchal JT, Press OW, Lichtman MA, Levi M, Burns LJ, et al., editors. Williams hematology. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 2016. p. 1437–90.
  4. Ren R. Mechanisms of BCR-ABL in the pathogenesis of chronic myelogenous leukaemia. Nat Rev Cancer. 2005;5(3):172–83.
  5. Wieczorek A, Uharek L. Management of Chronic Myeloid Leukemia Patients Resistant to Tyrosine Kinase Inhibitors Treatment. Biomark Insights. 2015 Jan;10(Suppl 3):49–54.

Tinggalkan Balasan