Diagnosis dan Tatalaksana Polycythemia Vera (PV)

Polycythemia vera (PV) adalah suatu keadaan atau penyakit dimana terjadi produksi sel darah merah yang berlebihan. PV adalah bagian dari kelompok penyakit yang dinamakan myeloproliferative neoplasm (MPN). MPN dapat dibagi menjadi beberapa kelompok lagi, yaitu:

1. Kromosom Philadelphia positif, yaitu:
   • Chronic myelogenous leukemia (CML) atau leukemia granulositik kronik (LGK)
2. Kromosom Philadelphia negatif, yaitu
   • Polycythemia vera (PV)
   • Essential thrombocythemia (ET)
   • Primary Myelofibrosis (PMF)

Kali ini kita akan mengenai PV dimana terjadi produksi sel darah merah yang berlebihan sehingga kadar hemoglobin atau Hb menjadi tinggi. Tingginya produksi ini tidak didorong oleh faktor eksternal. Jika ada faktor eksternal yang mendorong produksi Hb, maka kondisi tersebut dikenal sebagai polycythemia sekunder. Kondisi eksternal tersebut misalnya kondisi hipoksemia kronis seperti dijumpai pada PPOK, geografis tinggal di tempat tinggi atau tingginya produksi dari hormon erythropietin (EPO).

Patogenesis Polycythemia Vera

MPN non BCR-ABL dicirikan dengan myeloproliferasi dari klonal sel dan derivasinya yang didorong oleh mutasi terutama Janus kinase 2 (JAK2), calreticulin (CALR), atau myeloproliperative leukemia virus oncogene (MPL). Sekitar 96% pasien PV memiliki mutasi JAK2 di exon 14 (JAK2V617F) dan 3% lainnya memperlihatkan mutasi somatik di exon 12 dari JAK2. Mutasi CALR dan MPL juga dapat muncul pada PV walaupun jarang. Di bawah ini adalah bagan diagnosis kecurigaan MPN berdasarkan pemeriksaan mutasi gen:

Diagnosis Polycythemia Vera

Diagnosis dari PV berdasarkan kriteria yang dikeluarkan oleh WHO (2016). Terdapat kriteria mayor dan minor dimana untuk memenuhi keriteria membutuhkan semua kriteria mayor atau terdapat kriteria mayor nomor 1 dan 2 dan kriteria minor. Berikut kriteria mayor dan minor tersebut:

• Kriteria mayor
  1. Kadar Hb>16,5 g/dL untuk laki-laki atau untuk perempuan Hb>16,0 g/dL
  2. Sumsum tulang hiperseluler menurut usia dengan myeloproliferasi trilineage sumsum tulang serta megakariosit yang matur dan pleomorfik
  3. Mutasi JAK2V617F atau mutasi JAK2 exon 12
• Kriteria minor
  1. Kadar Epo serum subnormal

Adapun untuk evaluasi polycythemia sekunder dapat mengikuti bagan diagnosis di bawah ini:

Di bawah ini adalah gambaran sumsum tulang pasien dengan PV:

Faktor Risiko Mortalitas dan Transformasi Leukemik atau Fibrotik

Dari data yang ada, median untuk survival dari PV adalah 14 tahun pada semua populasi sedangkan untuk pasien dengan usia diagnosis <60 tahun, median survival untuk PV adalah 24 tahun. Faktor jenis mutasi sepertinya tidak mempengaruhi survival, adapin faktor yang mempengaruhi adalah usia lanjut, leukositosis, dan trombosis. Adapun transformasi ke leukemia untuk PV dalam waktu 20 tahun adalah <10% dengan besar transformatik fibrotik sedikit lebih besar.

• Faktor risiko trombosis
  • Usia >60 tahun
  • Riwayat trombosis sebelumnya
  • Leukositosis
  • Peningkatan beban alel JAK2 V617F
  • Profil ekspresi gen risiko tinggi
• Risiko transformaasi myelofibrosis atau leukemia
  • Usia lebih tua
  • Durasi penyakit lebih lama
  • Leukositosis
  • Paparan terhadap fosfor-32, popobroman, atau chlorambucil
• Faktor risiko penurunan survivalUsia lebih tua
  • Leukositosis
  • Riwayat trombosis
  • Karyotipe abnormal

Faktor Risiko Trombosis

PV meningkatkan risiko terjadinya trombosis baik vena maupun arteri. Untuk kepentingan penatalaksanaan, penderita PV dibagi ke dalam kelompok berdasarkan tingginya risiko trombosis sebagai berikut:

• Risiko rendah tanpa trombositosis ekstrim
  • Usia <60 tahun dan tidak ada riwayat trombosis
• Risiko rendah dengan trombositosis ekstrim
  • Seperti di atas
  • Trombosit >1000 x 10³ /μL
• Risiko tinggi
  • Usia ≥60 tahun dan/atau
  • Riwayat trombosis
• Risiko tinggi yang refrakter atau intoleran terhadap hydroxyurea

Tatalaksana Polycythemia Vera

Tatalaksana PV meliputi plebotomi untuk mengurangi heamtokrit untuk <45%, pemberian obat hydroxyurea, serta antitrombotik. Tatalaksana tadi diberikan sesuai dengan stratifikasi risiko, yaitu sebagai berikut:

• Risiko rendah tanpa trombositosis ekstrim
  • Aspirin dosis rendah dan plebotomi, target hematokrit <45%
• Risiko rendah dengan trombositosis ekstrim
  • Aspirin dosis rendah dengan aktivitas kofaktor ristocetin >30% dan plebotomi
• Risiko tinggi
  • Aspirin dosis rendah, plebotomi, hydroxyurea
• Risiko tinggi dengan refrakter atau intoleran hydroxyurea
  • Aspirin dosis rendah, plebotomi, jika usia <65 tahun interferon-α, jika usia ≥65 tahun busulfan

Untuk lebih sederhana, penatalaksanaan tadi dapat dilihat pada bagan di bawah ini:

Terapi Target untuk PV

Sejak ditemukannya mutasi pada JAK2, dipikirkan untuk dilakukan pemberian terapi target. Apalgi sejak keberhasilan imatinib pada CML, mendorong peneliti untuk menghasilkan terapi target untuk MPN yang lain. Akhirnya pada tahun 2014, ruxolitinib disetujui digunakan untuk pasien PV. Beberapa perkembangan terapi pada MPN dapat dilihat pada bagan di bawah ini:

Kesimpulan

Diagnosis PV memerlukan ketelitian yang cermat untuk membedakannya dengan penyebab sekunder. Pemeriksaan mutasi gen wajib dilakukan namun menurut pengalaman penulis, hanya bisa dilakukan di laboratorium khusus. Mitigasi risiko trombosis dan plebotomi penting dilakukan dan dapat dilakukan di fasilitas kesehatan yang ada di Indonesia. Namun, sayangnya untuk terapi target masih jarang dan jika ada belum masuk ke daftar obat yang ditanggung oleh JKN.

Sumber

1. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, Finazzi G, Vannucchi AM, Tefferi A. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: Clinical and molecular advances. Blood Rev. 2016;30(6):453–9.
2. Stein BL, Oh ST, Berenzon D, Hobbs GS, Kremyanskaya M, Rampal RK, et al. Polycythemia Vera: An Appraisal of the Biology and Management 10 Years After the Discovery of JAK2 V617F. J Clin Oncol. 2015 Nov 20;33(33):3953–60.
3. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2015 Feb;90(2):162–73.