Sejarah Kemoterapi: Penemuan dan Pengembangan Kemoterapi Modern

Sejarah kemoterapi menarik untuk disimak. Kemoterapi mulai dilirik sebagai salah satu modalitas terapi sejak awal permulaan abad ke-20. Akan tetapi, pada beberapa dekade awal, belum ada obat kemoterapi yang digunakan untuk pengobatan kanker. Sampai ketika dalam pengamatan dimana ketika teknik bedah dan radiasi mendominasi terapi kanker pada tahun 1960-an didapatkan bahwa dengan teknik paling radikal pun, tingkat kesembuhan tidak lebih dari 33%. Hal ini dikarenakan adanya mikrometastasis dari sel kanker.

Era Sebelum Perang Dunia II

Istilah kemoterapi sendiri sebenarnya muncul pada awal 1900-an oleh Paul Ehrlich. Dia adalah ahli kimia Jerman terkemuka yang mengembangkan obat untuk melawan penyakit infeksi. Dalam sejarah kemoterapi beliau dikenal karena menjabarkan pertama kali mengenai penggunaan zat kimia untuk mengobati penyakit. Paul Ehrlich juga memperkenalkan metode penggunaan model penyakit pada binatang untuk mencari zat kimia yang memiliki potensi efek terapetik pada penyakit manusia.

Beliau juga tertarik mencari obat untuk kanker dengan penelitian terhadap zat warna aniline yang merupakan alkylating agent primitif. Akan tetapi, ternyata tidak terlalu optimis atau yakin akan kemampuan zat tersebut berhasil dalam mengobati kanker.

Setelah itu, pengembangan kemoterapi hanya sebatas pengembangan model di laboratorium, namun belum ada obat kemoterapi yang berhasil dikembangkan untuk dipakai sebagai agen teurapetik. Kesulitan terbesar pada saat itu adalah mencari agen zat kimia yang berpotensi serta sulitnya mendapat akses untuk melakukan uji klinis.

Terdapat beberapa terobosan terutama pada penelitian kanker. Tahun 1910 George Clowes dari Roswell Park Memorial Institute (RPMI) berhasil mengembangkan model tranplantasi kanker pada tikus. Hal ini memungkinkan dilakukan sistem standardisasi penelitian serta proses penapisan lebih banyak zat kimia yang berpotensi sebagai agen teurapetik kanker.

Terobosan lain adalah pada tahun 1939, Charles Huggins memperlihatkan observasi efek estrogen pada kanker payudara. Selain itu dilakukan pula pemberian estrogen pada penderita kanker prostat dan memperlihatkan respon penurunan kadar asam fosfatase. Atas hasil penelitian tersebut, Charles Huggins mendapatkan hadiah Nobel. Akan tetapi, hal ini tidak menolong padangan kekurangpercayaan sebagian besar komunitas ilmiah atas potensi kemoterapi dalam mengobati kanker.

Era Menjelang dan Setelah Perang Dunia II

Pada sejarah kemoterapi, perkembangan terapi ini juga dipengaruhi oleh perang dunia. Saat terjadi Perang Dunia ke-2, walaupun senjata kimia seperti gas mustard tidak dipakai, namun penelitian mengenai senjata kimia ini oleh pihak militer tetap dilakukan. Pada observasi, saat terjadi kecelakaan dimana gas mustard terpapar secara tidak sengaja pada serdadu, tampak bahwa terjadi penekanan pada sumsum tulang dan kelenjar getah bening. Hal ini kemudian menarik perhatian peneliti, untuk melihat potensi gas mustard sebagai agen terapi atau pengobatan.

Penelitian yang menunjukan hasil signifikan adalah penelitian yang dilakukan oleh Alfred Gilman dan Louis Goodman dari Yale University. Mereka melihat efek pemberian turunan gas mustard yaitu nitrogen mustard pada mencit yang ditanam tumor limfoid. Pada penelitian ini, didapat bahwa tumor mengalami regresi atau pengecilan. Atas dasar penelitian ini, Gilman dan Goodman kemudian meyakinkan peneliti lain Gustaf Lindskog, seorang ahli bedah toraks untuk memberikan nitrogen mustard kepada pasien penderita limfoma non Hodgkin yang mengalami sumbatan jalan napas yang berat. Hasilnya, dilihat terdapat regresi atau pengecilan yang signifikan terhadap tumor tersebut.

Akan tetapi, dikarenakan sifat penelitian terhadap gas mustard ini sangat rahasia, hasil penelitian yang dilakukan pada tahun 1943 ini baru bisa dipublikasikan pada tahun 1946. Walaupun demikian, penelitian ini memulai era dimana muncul dukungan yang besar terhadap sintetis beberapa zat kimia turunan gas mustard untuk terapi penyakit yaitu golongan alkylating agent termasuk chlorambucil dan cyclophosphamide.

Hasil penelitian tahun 1946 ini membawa keyakinan mengenai jalan kesembuhan penyakit kanker. Namun, keyakinan ini ternyata hanya sebentar karena regresi penyakit tersebut ternyata hanya sementara dan tidak sempurna. Hal ini kembali membawa pesimisme di dunia akademik bahkan terdapat kepercayaan bahwa kanker tidak akan bisa diobati dengan obat.

Terobosan Penelitian Pasca Perang

Sejarah kemoterapi juga mencatat bahwa penelitian lain mengenai nutrisi memperlihatkan bahwa defisiensi asam folat menyebabkan gagal sumsum tulang yang mirip dengan kejadian deplesi akibat gas mustard. Farber, Heinle, dan Welch meneliti efek asam folat ini ke leukemia dan menemukan bahwa asam folat dapat mempercepat atau mengakselerasi pertumbuhan sel leukemia. Walaupun observasi ini ternyata kurang tepat, namun kemudian dikembangkan agen analog asam folat yang berfungsi sebagai antagonis atau anti dari folat seperti aminopterin dan amethopterin yang lebih dikenal sebagai methotrexate.

Farber kemudian melakukan uji methotrexate ini ke anak-anak penderita leukemia dan pada tahun 1948 menerbitkan laporan yang memperlihatkan terjadinya remisi leukemia akibat pemberian methotrexate tersebut.

Penelitian lain dari zaman perang ini adalah melihat efek zat penisilin dan turunannya untuk memerangi infeksi. Tapi ada efek lain dari turunan penisilin yang terobservasi yaitu efek antitumor. Awalnya diyakini penisilin memiliki efek antitumor namun hal ini tidak terbukti dan ternyata ada antibiotik lain yaitu actinomycin D yang memiliki aktivitas antitumor yang kuat. Obat ini kemudian dipakai secara luas untuk terapi tumor pada pasien anak-anak tahun 1950 sampai 1960-an. Atas penemuan ini kemudian muncul ketertarikan terhadap aktivitas antitumor yang dimiliki oleh zat turunan antibiotik yang dihasilkan jamur sehingga memunculkan serial zat kemoterapi yang merupakan turunan dari antibiotik.

Keberhasilan program penelitian ini kemudian membawa ketertarikan ke penelitian lain untuk mencari obat kemoterapi. Tahun 1948, Hitchings dan Elion menemukan zat yang menghambat metabolisme adenine, tahun 1951 mereka juga kemudian menemukan dua obat kemoterapi, 6-thioquanine dan 6-mercaptopurine. Dua thiopurine ini tidak hanya dipakai untuk kemoterapi kanker namun juga digunakan sebagai terapi gout, herpes, antivirus, dan agen imunosupresi. Atas penemuan ini, Hitchings dan Elion kemudian mendapatkan hadiah Nobel bidang fisiologi dan kedokteran tahun 1988.

Pengembangan Kemoterapi untuk Kanker Non Hematologi

Obat kemoterapi di atas digunakan terutama untuk peruntukan kanker hematologi seperti leukemia dan limfoma. Baru pada pertengahan 1950-an, Charles Heidelberger mengembangkan obat kemoterapi yang ditujukan untuk kanker non hematologi. Dari penelitian, ditemukan bahawa pada kanker hati di tikus, terdapat jalur metabolisme tertentu dimana penggunaan dan asupan urasil pada kanker tersebut lebih besar dari jaringan normal.

Dari pengamatan tersebut kemudian dikembangkan 5-fluorouracil (5-FU). Obat ini ternyata memiliki aktivitas spektrum luas dan sampai saat ini menjadi tulang punggung dalam kemoterapi kanker kolorektal. Sebenarnya, dikarenakan menargetkan jalur metabolisme yang spesifik kanker, 5-FU dapat dikatakan kemoterapi target pertama yang dikembangkan di dunia.

Era 1960: Konsep Kesembuhan dari Kanker

Sebelum tahun 1960-an, dunia akademik masih dibayang-bayangi rasa pesimisme mengenai kemampuan kemoterapi menyembuhkan kanker. Walaupun ada upaya keberhasilan menyembuhkan kasus kariokarsinoma dengan menggunakan methotrexate yang dikembangkan oleh Min Chiu Li. Tumor ini adalah kanker pertama yang dapat sembuh dengan kemoterapi.

Namun, pesimisme tersebut masih ada dan onkologi masih dipandang sebelah mata. Dapat dikatakan bahwa pemikiran penyembuhan kanker dengan kemoterapi dianggap tidak masuk akal dan peneliti pun masih meragukan keamanan pemberian kemoterapi. Bahkan, peneliti yang menjadi pionir dalam bidang onkologi medis mendapat tantangan yang berat karena sikap anti dan skeptisisme terhadap kemoterapi.

Namun, perkembangan pada sejarah kemoterapi dimulai dengan adanya pembuktian perlahan-lahan dimana momentum pertama berasal dari kasus leukemia akut pada anak-anak dan pasien dewasa dengan penyakit Hodgkin. Awalnya untuk kedua kasus tersebut dapat dicapai 25% remisi. Namun, dengan menggunakan satu agen kemoterapi, remisinya singkat dalam hitungan bulan.

Terobosan kemudian datang berupa penemuan agen alkaloid dari Vinca risea (vincristine) serta aktivitas ibenzymethyzin (kemudian diberi nama pro-carbazine) untuk penyakit Hodgkin. Kemudian dikemukakan pula hipotesis dan penelitian bahwa walaupun hanya tertinggal satu sel leukemia saja, bisa menyebabkan kembalinya penyakit. Hal ini kemudian menjadi jalan untuk dikembangkannya protokol kemoterapi yang lebih agresif dan melibatkan multiagen kemoterapi.

VAMP (vincristine, amethopterin, 6-mercaptopurine, dan prednisone) adalah protokol kemoterapi pertama yang dikembangkan untuk leukemia akut. Protokol ini mencapai angka remisi 60% dan setengah dari pasien tersebut mencapai remisi lebih lama dalam jangka tahunan dan dapat dikatakan mencapai kesembuhan. Hal ini tidak dicapai karena penggunaan kemoterapi saja namun juga didukung oleh perawatan penunjang seperti penggunaan transfusi serta penggunaan antibiotik secara agresif untuk menangani perdarahan dan infeksi.

Untuk penyakit Hodgkin, pertama kali dikembangkan protokol MOMP yang mengkombinasikan nitrogen mustard dengan vincristine, methotrexate, dan prednisone. Kemudian, setelah itu dikembangkan pula MOPP yang mengganti methotrexate dengan pro-carbazine. Hasilnya sangat baik, dengan remisi yang awalnya hampir tidak ada menjadi 80% dan 60% pasien yang mencapai remisi komplit dengan MOPP tidak pernah mengalami relaps. Laporan keberhasilan MOMP dan MOPP ini diterbitkan di Annals of Internal Medicine tahun 1970. Saat ini, tingkat kesembuhan penyakit Hodgkin dapat mencapai 90%.

Era 1970-an: Berkembangnya Konsep Kemoterapi Ajuvan

Dengan adanya bukti kesembuhan yang dicapai dengan kemoterapi, membuka jalan untuk penelitian penggunaan kemoterapi pada kanker dengan stadium yang lebih dini. Hal ini disadari karena walaupun sebagian besar kanker payudara masih dalam tahap lokoregional, namun setelah dilakukan terapi lokoregional saja, sebagian besar masih bisa muncul kekambuhan. Hal tersebut juga didapat pada kenker padat lainnya seperti kanker kolorektal. Namun di sisi lain, sebagian pasien juga akan tetap tidak kambuh dengan terapi lokoregional saja. Hal ini menyebabkan dilema karena apabila diberikan kemoterapi secara ajuvan, setelah terapi lokoregional (bedah dan radiasi), maka ditakutkan ada kelompok pasien yang terpapar kemoterapi yang tidak perlu. Oleh sebab itu, diperlukan penelitian.

Penelitian pertama yaitu studi L-PAM (L-phenylalanine mustard) dan program CMF (kombinasi cyclophosphamide, methotrexate, dan 5-flurouracil). Kedua penelitian tersebut menunjukan hasil yang lebih baik dibandingkan terapi standar saat ini. Hal tersebut kemudian membukan pemakaian kemoterapi sebagai kemoterapi ajuvan. Sejak saat itu, kemoterapi diterima secara luas sebagai salah satu modalitas terapi kanker untuk berbagai stadium. Untuk terapi ajuvan kanker payudara dapat disimak di artikel mengenai terapi kanker payudara pada stadium dini dan terapi kanker payudara pada stadium lanjut.

Perkembangan Terkini

Perkembangan kemoterapi target menjadi maju ketika diketahui berbagai macam kelainan genetik pada kanker. Perkembangan teknologi farmasi seperti pembuatan terapi monoklonal juga memungkinkan untuk dikembangkan terapi target yang secara spesifik terhadap kanker. Walaupun demikian, kemoterapi konvensional masih menjadi tulang punggung terapi kanker dan masih digunakan secara luas sampai saat ini. Beberapa contoh terapi target dapat dibaca di artikel mengenai trastuzumab dan imatinib.

Kesimpulan

Pencapaian bidang kemoterapi yang sangat maju saat ini ternyata dicapai dengan cara yang tidak mudah. Dalam sejarah kemoterapi tercatat bagaimana pada masa awal pengembangan, banyak mendapat tantangan dan halangan khususnya ketidakpercayaan bahwa kemoterapi dapat menyembuhkan kanker. Memang penyakit kanker sampai saat ini masih menjadi masalah yang besar namun pencapaian yang telah dicapai dunia kedokteran patut dibanggakan dan disyukuri. Video mengenai sejarah kemoterapi juga dapat disimak di video di bawah ini:

Sumber

1. Barrett S V., Cassidy J. Conventional Chemotherapeutics. In: The Cancer Handbook. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2007.
2. DeVita VT, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. 2008;68(21):8643–53.