Gout dan Hiperurisemia: Diagnosis dan Tatalaksana

Cecep Suryani Sobur Kedokteran, Rheumatologi Leave a Comment

Penyakit gout atau dalam bahasa awam disebut asam urat merupakan salah satu gangguan metabolisme yang banyak di jumpai dalam keseharian. Namun, sering kali timbul salah kaprah. Orang selalu mengaitkan keluhan nyeri pada sendi sebagai asam urat atau gout. Padahal tidak demikian. Gout hanya salah satu saja dari banyak penyebab keluhan nyeri sendi. Di bawah ini adalah paparan mengenai gout dan hiperurisemia.

Gout dan Hiperurisemia

Gout merupakan radang sendi atau artritis yang disebabkan oleh deposisi dari kristal monosodium urate (MSU) atau asam urat. Penyakit ini adalah penyakit radang sendi yang paling banyak mengenai pria dan wanita lansia.

Gangguan metabolik dari gout adalah supersaturasi dari ion asam urat di darah dan cairan tubuh yang menyebabkan terbentuknya kristal. Pada keadaan pH dan suhu tubuh yang normal, asam urat akan mengalami hipersaturasi bila mencapai konsenterasi 6,8 mg/dL atau lebih. Oleh sebab itu, hiperurisemia didefinisikan apabila kadar asam urat >6,8 mg/dL baik pada laki-laki maupun wanita.

Hiperurisemia merupakan keadaan mutlak untuk terjadinya gout. Akan tetapi, untungnya hanya 15-25% penderita hiperurisemia saja yang kemudian berkembang menjadi gout.

Gout bersifat penyakit artritis yang progresif. Penyakit ini dimulai dengan mono atau oligoartritis intermiten di ekstemitas bawah. Dalam kurun waktu tahunan sampai beberapa dekade, gout kemudian berkembang menjadi poliartritis kronis yang destruktif dan mengenai hampir semua sendi. Selain pada sendi, gejala klinis yang disebabkan oleh deposisi krisal asam urat pada bagian tubuh lainnya seperti deposit tofus atau nefropati asam urat juga masuk dalam spektrum penyakit gout.

Epidemiologi Penyakit Gout

Hiperurisemia cukup sering ditemukan, yaitu sekitar 15-20% di populasi. Menariknya, prevalensi ini meningkat dua kali lipat dibandingkan tiga dekade yang lalu. Beberapa faktor yang menyebabkan peningkatan prevalensi ini adalah peningkatan angka harapan hidup, peningkatan hipertensi, sindrom metabolik, obesitas, penggunaan tiazid, aspirin dosis rendah, perubahan diet ke penggunaan fruktosa, peningkatan angka harapan hidup pasien gagal ginjal stadium akhir, dan pasien dengan transplantasi organ.

Terdapat hubungan langsung antara kadar asam urat dengan kejadian gout. Pada orang dengan nilai asam urat 9 mg/dL, insidensi dari gout mencapai 4,9% dibandingkan 0,5% orang dengan asam urat darah 7 s.d. 8,9 mg/dL.

Selain itu, pria 3-6 kali lebih banyak menderita penyakit gout, dan seiring bertambah usia, risiko juga semakin besar. Suku atau ras juga memegang peranan dalam terjadinya penyakit gout. Beberapa kelompok suku tertentu seperti Maori, memiliki kemungkinan mendapat penyakit gout 2,4 kali lebih besar dari bangsa Eropa. Memang untuk populasi Indonesia sendiri belum ada data yang pasti mengenai perbandingan gout pada berbagai populasi. Namun, secara keseluruhan, risiko gout pada populasi Indonesia meliputi pria, bertambahnya usia, dan kadar asam urat ≥9 mg/dL.

Mekanisme atau Patogenesis Terjadinya Gout

Asam urat merupakan produksi akhir dari metabolisme purin. Purin sendiri adalah bagian dari DNA sehingga pada dasarnya asam urat merupakan produk katabolisme dari sel. Pada tubuh sebagian besar mamalia, asam urat ini akan diproses lebih lanjut dengan cara oksidase dengan enzim uricase menjadi allanotin. Allantoin ini sangat mudah larut dalam air sehingga dengan mudah dibuah melalui ginjal. Namun, manusia dan beberapa kera besar tidak mampu menghasilkan uricase. Akibatnya, akumualsi asam urat mungkin terjadi dan terjadilah penyakit gout.

Purin dan pirimidin, basa pembentuk DNA
Purin dan pirimidin, basa pembentuk DNA

Hiperuisemia sendiri dapat disebabkan oleh produksi asam urat yang berlebihan atau karena ginjal tidak mampu mengeluarkan asam urat atau ekskresinya yang berkurang. Akumulasi kadar asam urat ini akan menyebabkan hipersaturasi asam urat dalam darah atau cairan tubuh kemudian terbentuklah kristal asam urat yang terendap dalam banyak jaringan tubuh.

Sebelum menjadi asam urat, purin akan diubah menjadi hipoxanthine menjadi xanthine dan kemudian menjadi asam urat. Xanthine oksidase merupakan enzim yang mengubah xanthine menjadi asam urat. Enzim ini berada dalam semua organ namun paling aktif di hati dan usus.

Skema metabolisme purin dan pembentukan asam urat
Skema metabolisme purin dan pembentukan asam urat

Metabolisme tubuh kita sehari-hari dan dari makanan biasanya menghasilkan asam urat 800-1200 mg per hari, dua pertiganya dibuang melalui ginjal sedangkan sisanya dikeluarkan oleh usus manusia. Berdasarkan bagaimana cara gangguan ekskresi asam urat, berikut adalah pembagian penyakit hiperurisemia.

Etiologi Hiperurisemia

  • Gangguan ekskresi asam urat
    • Gout primer dengan bersihan asam urat yang berkurang
    • Gout sekunder
      • Kondisi klinis: GFR berkurang (CKD), hipertensi, obesitas, asidosis sistemik, familial juvenile hyperuricemic nephropathy, medullary cystic kidney disease, nefropati timbal
      • Obat-obatan: diuretik, etanol, salisilat dosis rendah (0,3-3 g/hari), siklosporin, takrolimus, levodopa
  • Produksi asam urat berlebih
    • Gangguan metabolik primer
      • Defisiensi HPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase)
      • Aktivitas berlebihan PRPP (phosphoribosylpyrophosphate)
      • Defisiensi glucose-6-phosphatase
      • Defisiensi fructose-1-phosphate aldolase
    • Penyebab sekunder
      • Kondisi klinis: gangguan mielo- atau limfoproliperatif, obesitas, psoriasis, glikogenoses III, V, VII
      • Obat dan diet: asam nikotinat, ekstrak pankreas, obat sitotoksik, daging merah, daging organ, kerang-kerang, minuman beralkohol terutama beer, fruktosa

Penurunan Ekskresi Asam Urat oleh Ginjal

Sekitar 90% kasus hiperurisemia disebabkan oleh penurunan ekskresi oleh ginjal. Asam urat merupakan molekul kecil yang tidak terikat protein plasma. Dalam kondisi normal difiltrasi 8-10% dibuang pada urin. Berbagai macam transporter, yang tampak pada gambar di awah ini, terlibat dalam menentukan seberapa banyak asam urat yang akan dibuang. Transporter tersebut terutama terletak pada tubulus proksimal dari glomerulus.

Mekanisme pengeluaran asam urat di ginjal
Mekanisme pengeluaran asam urat di ginjal

OAT seperti pada gamabr di atas, berperan dalam ekskresi asam urat. Selain asam urat, transporter OAT juga berperan dalam transport berbagai macam molekul lainnya. Trasnporter URAT1 merupakan transporter yang paling penting dalam eksresi asam urat. URAT1 menukar asam urat dengan ion organik monokarboksilat lainnya dan berjalan dua arah. Akibatnya, URAT1 bisa mereabsorpsi asam urat dari tubulus jika konsenterasi intraseluelr dari laktat, piruvat, atau badan keton meningkat.

Di sisi lain, obat-obatan tertentu seperti probenecid, losartan, dan aspirin dosis tinggi dapat mendorong ekskresi asam urat. Oleh sebab itu, obat-obatan tersebut dinamakan bersifat urikosurik.

Produksi Asam Urat Berlebih

Hanya sekitar 10% kasus hiperurisemia disebabkan produksi asam urat yang berlebih. Hiperurisemia pada kondisi ini biasanya merefleksikan siklus sel yang meningkat seperti pada keadaan terdapat neoplasia. Penyebab lain adalah peningkatan pemecahan purin seperti pada kondisi kecanduan alkohol dan konsumsi fruktosa. Kondisi ini disebut kondisi sekunder. Adapun produksi berlebihan pada keadaan primer dikarenakan gangguan metabolisme atau inborn error of metabolism. Hal ini terjadi pada keadaan aktivitas berlebih dari phosphoribosylpyrophosphate synthetase atau defisiensi dari hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (Lesch-Nyhan syndrome). Produksi asam urat berlebih ini ditentukan dengan pengukuran urin tampung 24 jam dimana ekskresi asam urat >1000 mg per 24 jam dengan diet standar populasi barat.

Inflamasi dan Kristal Monosodium Urat (MSU)

Deposisi kristal MSU di jaringan mencetuskan proses peradangan dan kerusakan sekitar jaringan tersebut. Kristal MSU terbentuk hanya dalam keadaan tertentu. Pada plasma, dalam suhu tubuh dan pH 7,40 asam urat akan mencapai konsenterasi jenuh pada 6,8 mg/dL. Penurunan dari pH dan suhu akan menurunkan juga kadar jenuh dari asam urat. Tidak semua orang dengan hiperurisemia terbentuk kristal, dibutuhkan faktor nukleasi dan faktor lokal jaringan lainnya. Faktor nukleasi ini masih belum dapat dipahami dengan benar sampai saat ini.

Kristal MSU dalam jaringan tidak serta merta menimbulkan inflamasi. Sebelum bergejala, kristal MSU sudah terbentuk dan membentuk mikrotophi yang tumbuh dengan perlahan dan berada seperti bungkus atau lembaran di permukaan tulang rawan atau kartilago. Mikrotophi ini biasanya stabil sepanjang tidak ada perubahan yang drastis pada lingkungan sekitarnya.

Saat terjadi gejala untuk pertama kali, lembaran tadi terpecah dan menyebabkan kristal masuk ke dalam celah sendi. Kristal yang lepas dan tidak teropsonisasi ini mengaktifkan reseptor di makrofag sinovial. Interaksi yang terjadi adalah dengan inflamasom NALP3. Hal ini kemudian menyebabkan produksi dari IL-1 yang bertanggung jawab terhadap semua gejala yang terjadi pada serangan akut. Serangan akut ini biasanya akan hilang karena kristal difagosit oleh monosit di sendi. Namun, inflaamsi derajat rendah akan tetap terjadi dan akan menyebabkan erosi pada permukaan sendi jika MSU dan hiperurisemia tidak di atasi.

Tanda dan Gejala Gout

Keluhan akibat gout biasanya terjadi akibat deposit atau penumpukan asam urat di jaringan. Secara umum tanda dan gejala gout dapat dikelompokan sebagai manifestasi klinis klasik dan manifestasi atipikal. Berikut penjelasan masing-masing manifestasi klinis tersebut:

Manifestasi Klinis Klasik Gout

Perjalanan penyakit gout terdiri dari tiga tahapan yaitu hiperurisemia asimtomatik, serangan akut intermiten, dan gout kronik tahap lanjut. Kecepatan progresi dari asimtomatik ke tahap kronik berlainan dari individu ke individu namun secara umum tergantung dari derajat hiperurisemia yang diderita.

Kondisi hiperurisemia pada pria biasanya dimulai sejak pubertas sedangkan pada wanita umumnya mulai terjadi saat menopause. Pada fase ini terdapat peningkatan kadar asam urat >6,8 mg/dL namun tidak bergejala. Hanya sekitar 15-20% dari populasi hiperurisemia ini yang rentan untuk terbentuk kristal MSU dan mulai terjadi perubahan struktur kristal yang asimtomatik.

Periode pertama serangan gout terjadi setelah beberapa dekade terjadi hiprurisemia simtomatik. Pada pria, biasanya terjadi pada usia 40-60 tahunan. Pada wanita terjadi lebih lanjut tergantung dari kapan usia menopause terjadi.

Serangan klasik dari gout adalah pembengkakan sendi yang berlangsung cepat dengan ciri bengkak, edema, nyeri, dan kemerahan pada biasanya dua sendi. Nyeri terjadi dari sekedar sensasi ringan sampai nyeri hebat dan berlangsung 8-12 jam. Serangan pertama umumnya hanya monoartikular dan mengenai sendi pada tungaki bawah. Sendi yang paling sering terkena adalah metatarsofalangeal pertama (MTP1) yang dikenal dengan podagra kemudian sendi ankle, kaki, dan lutut.

Setelah beberapa tahun terjadi serangan, tangan akan mulai terkena. Kadang muncul gejala sistemik yaitu demam, menggigil, dan merasa lemas yang diikuti kemerahan pada semua tempat sendi tempat kristal MSU terdeposisi. Terkadang, seringkali gejala sistemik ini mirip dengan proses sepsis.

Faktor yang memprovokasi serangan gout adalah yang menyebabkan fluktuasi kadar asam urat. Diantaranya trauma, bedah, kelaparan, makan makanan dengan purin tinggi, dan minum obat-obatan yang menaikan kadar asam urat.

Ciri lain dari serangan gout adalah dapat hilang dengan sendirinya terutama bila baru beberapa kali serangan dengan durasi 5-8 hari. Perbakan gejala biasanya perlahan dan akan menghilang sama sekali walaupun tanpa diobati dengan obat antiinflamasi. Di luar periode serangan tidak ada keluhan namun apabila dilakukan aspirasi cairan sendi, diperoleh infalmasi derajat rendah dan adanya kristal MSU.

Tophus atau endapan kristal MSU di bawah kulit adalah ciri dari gout yang sudah lanjut. Thopus dapat muncul di mana saja namun paling banyak di jari, pergelangan tangan, telinga, lutut, dan bursa olecranon serta tempat titik tekanan.

Manifestasi Atipikal Gout

Hanya 5% dari pasien muncul gejala gout sebelum usia 25 tahun. Kelompok ini umumnya memiliki komponen genetik sebagai penyebab hiperurisemia. Perjalanan klinis biasanya lebih cepat sehingga membutuhkan terapi antihieprurisemia yang agresif.

Gout juga terjadi pada sekitar 15% pasien penerima tranplantasi jantung yang mengonsumsi siklosporin untuk mencegah reaksi penolakan. Proporsi ini lebih rendah pada penerima transplantasi ginjal atau hati yang mengonsumsi siklosporin. Konsumsi siklosporin mempercepat perpindahan fase asimtomatik menjadi simtomatik dan kronik. Tophus muncul secara cepat dalam waktu 1-4 tahun.

Pada wanita, gout paling banyak terjadi postmenopause. Ada sebagian kecil yang terjadi saat sebelum meopause biasanya disebabkan karena gangguan ginjal, konsumsi thiazide, atau memiliki predileksi genetik yang kuat. Pada wanita lansia, gout terjadi pada lutut yang sebelumnya mengalami osteoartritis atau pada sendi lain dengan nodus Heberden.

Gout saturine adalah istilah untuk gout yang disebabkan oleh keracunan timbal secara kronik. Secara umum jarang namun dapat terjadi misal pada paparan timbak dari cat yang mengandung timbal.

Diagnosis Gout

Hiperurisemia tidak bisa diandalkan untuk mendiagnosis gout. Cara diagnostik pasti adalah dengan pemeriksaan mikroskop polarisasi pada cairan sendi. Bentuk kristal asam urat adalah seperti jarum dengan birefringence negatif kuat. Aspirasi dari tophus atau tempat lain untuk melihat kristal MSU juga dapat dilakukan.

Pemeriksaan radiologis pada gout tahap awal biasanya tidak bermanfaat kecuali untuk menyingkirkan kemungkinan fraktur. Pada gout yang lanjut, dapat terlihat lesi punched out yang merupakan erosi periartikular dengan ujung yang overhanging. USG dapat mendeteksi lapisan kristal MSU di atas permukaan kartilago sendi pada kasus tahap awal. MRI bukan merupakan salah satu tahapan evaluasi namun dapat memperlihatkan adanya tophi sebelum muncul nyata secara klinis.

Gambaran khas kerusakan tulang akibat penyakit gout
(A) Two large and symmetric para-articular erosions (arrows) near subcutaneous tophi (asterisks). (B) Intraosseous tophus (arrowhead) mimicking a large subchondral cyst. Note the sparing of the joint-space width

Diagnosis banding dari gout adalah infeksi bakteri, trauma, sarkoidosis, dan pseudogout. Pada tahap lanjut, gout juga dapat menyerupai RA, artritis reakif, dan pseudogout.

Penatalaksanaan Gout

Pengobatan utama gout terutama ditujukan untuk mengurangi peradangan dan mengontrol kadar asam urat dalam darah. Berikut ulasannya:

Terapi Farmakologi untuk Gout

Terapi farmakologi dari gout terdiri dari obat-oabatan anti peradangan atau inflamasi dan penurun asam urat. Untuk obat antiflamasi, dapat berupa steroid, NSAID, atau kelompok lainnya. Berikut adalah obat antiinflamasi yang dipakai dalam penyakit gout:

  • NSAID
    • Ibuprofen 800 mg 3-4 kali sehari
    • Naproxen 750 mg, kemudian 250 mg q8h
    • Diclofenac 75 mg bid
    • Indometacin 50 mg tid
  • Kortikosteroid
    • Prednisolon/prednison 30-40 mg/hari
    • Metilprednisolon 0,5-2 mg/kg IV atau IM
  • Lainnya
    • Kortikotropin 40 IU
    • Colchicine 1,2 mg, kemudian 0,6 mg satu jam kemudian

Kelompok obat selanjutnya adalah pengontrol kadar asam urat. Golongan obatnya berupa obat urikosurik yang berarti menambah pengeluaran asam urat di urin atau air kemih. Kelompok xanthine oxidase inhibitor adalah kelompok obat yang menghambat kerja enzim yang berperan dalam metabolisme purin. Adapun yang terakhir adalah enzim uricase yang berfungsi memecah asam urat menjadi alantoin. Berikut kelompok obat tersebut:

  • Obat urikosurik
    • Probenecid 500 mg bid atau 1-3 gram per hari
      • Hanya jika fungsi ginjal normal
    • Benzbromarone 50-200 mg/hari
  • Xanthine oxidase inhibitor
    • Allopurinol 100-300 mg per hari, dinaikan 50-100 mg per minggu dengan dosis maksimal 600-800 mg
      • Perhatikan fungsi ginjal, dosis dikurangi bila terjadi gangguan ginjal
      • Interaksi obat dapat menyebabkan neutropenia
      • Biasanya target asam urat sulit dicapai
      • Dapat terjadi hieprsensitivitas, 1: 300 kasus dan dapat fatal
      • Inhibisi non selektif dari xanthine oksidase
    • Febuxostat 40-80 mg qDay
  • Enzim uricase
    • Pegloticase 8 mg tiap 2 minggu

Tatalaksana Serangan Gout Akut

Serangan gout akut harus dilakukan sesegera mungkin. Pilihan utama pengobatan akut adalah colchicine yang diberikan dalam 12 jam onset serangan. Dosis pemberian adalah 1 mg diikuti 0,5 mg satu jam kemudian. Pilihan lain adalah NSAID atau steroid setara prednison 30-35 mg per hari selama 3-5 hari. Colchicine tidak boleh diberikan bersama dengan inhibitor P-glycoprotein atau CYP3A4 seperti siklosporin dan klaritromisin.

Pada keadaan dimana serangan akut sering terjadi dan pasien tidak dapat diberikan colchicine, NSAID, atau steroid, dapat diberikan IL-1 blocker. Contohnya anakinra 100 mg SC selama 3 hari. Selain itu, contoh lain adalah rilonacept 320 mg SC satu kali pemberian. Kontraindikasi pemberian obat ini adalah infeksi. Di Indonesia, pemberian obat ini jarang dilakukan.

Skema pemberian pengobatan pada fase akut dapat dilihat pada bagan di bawah ini.

Alur tatalaksana serangan gout akut
Strong P-glycoprotein or CYP3A4 inhibitors are cyclosporin, clarithromycin, ketoconazole and ritonavir. IL, interleukin; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug; PPI, proton pump inhibitor; ULT, urate-lowering therapy.

Setelah fase akut selesai, maka dilanjutkan dengan upaya profilaksis atau pencegahan serangan akut. Pemberian profilaksis dilakukan dengan pemberian colchicine 0,5-1 mg per hari selama 6 bulan pertama pemberian obat penurun kadar asam urat.

Manajemen Hiperurisemia pada Pasien Gout

Pemberian obat-obatan penurun asam urat dipertimbangkan jika terdapat serangan akut yang rekuren ≥2 kali per tahun, terdapat tophi, atropathy urat, dan batu asam urat. Pemberian terapi penurun asam urat yang lebih dini juga disarankan pada pasien yang mulai serangan <40 tahun dan kadar asam urat > 8 mg/dL dengan komorbiditas (gangguan ginjal, hipertensi, penyakit jantung iskemik, dan gagal jantung).

Target asam urat yang disarankan adalan <6 mg/dL atau <5 mg/dL jika terdapat gout yang berat (tophi, arthropathy kronik, serangan yang sering). Target diterapkan sampai endapan kristal menghilang. Target <3 mg/dL tidak direkomendasikan untuk jangka panjang.

Pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal, disarankan pemberian allopurinol dimulai dosis rendah 100 mg/hari dinaikan dosis 2-4 minggu untuk mencapai kadar asam urat sesuai target. Alternatifnya adalah febuxostat 80-120 mg per hari.

Obat lain adalah pegloticase, enzim yang mengubah asam urat menjadi allantoin. Dosis obat adalah 8 mg tiap 2 minggu. Di bawah ini adalah bagan atau skema pemberian pengobatan penurun asam urat.

Alur tatalaksana pengobatan hiperurisemia
SUA, serum uric acid; ULT, urate-lowering therapy; XOI, xanthine oxidase inhibitor. ¶At this stage, combined allopurinol and a uricosuric is also recommended.

Manajemen Nutrisi pada Pasien Gout

Terdapat beberapa jenis makanan yang dapat mencetuskan atau meningkatkan kadar asam urat. Anda dapat membacanya pada artikel dengan tautan di bawah ini:

Buku Referensi Kedokteran

Berikut ini adalah beberapa buku teks yang dapat dipilih sebagai bahan pembelajaran khususnya di bidang ilmu dasar kedokteran dan penyakit dalam. Format dapat berupa buku teks fisik maupun e-book (aplikasi Kindle Google Play Store atau Apple Apps Store). Adapun yang sering saya pakai misalnya:

Perlu saya informasikan apabila Anda membeli e-book atau bentuk fisik buku tersebut lewat tautan atau pencarian di laman ini, maka Caiherang akan mendapat komisi dari pembelian tersebut. Dana yang diperoleh akan dipakai untuk pemeliharaan rutin seperti server, plug-in, design software, dan keperluan lainnya baik untu keperluan rutin maupun perbaikan dari website Caiherang ini.

Kesimpulan

Dari paparan di atas, jelas bahwa tidak semua nyeri sendi adalah gout dan tidak semua hiperurisemia menjadi gout. Memang pengalaman saya selama ini menekankan pentingnya membedakan stadium gout, apakah pasien ini mengalami serangan akut atau sudah masuk ke dalam fase kronik. Disamping itu, saat ini di Indonesia kita masih hanya bisa menggunakan obat allopurinol saja. Tidak lama lagi akan masuk febuxostat yang akan membantu penanganan gout pada pasien gout yang mengalami gangguan ginjal. Penulis juga berharap obat-obatan seperti pegloticase juga dapat masuk dan dinikmati oleh pasien-pasien gout di Indonesia. Selain artikel ini, paparan mengenai gout dan hiperurisemia dapat disimak di video di bawah ini:

Sumber

  1. Jacques T, Michelin P, Badr S, Nasuto M, Lefebvre G, Larkman N, et al. Conventional Radiology in Crystal Arthritis: Gout, Calcium Pyrophosphate Deposition, and Basic Calcium Phosphate Crystals. Radiol Clin North Am. 2017;55(5):967–84.
  2. Qaseem A, Harris RP, Forciea MA, Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Management of Acute and Recurrent Gout: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017 Jan 3;166(1):58–68.
  3. Richette P, Doherty M, Pascual E, Barskova V, Becce F, Castañeda-Sanabria J, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29–42.
  4. Tausche A-K, Jansen TL, Schröder H-E, Bornstein SR, Aringer M, Müller-Ladner U. Gout. Dtsch Aerzteblatt Online. 2009 Aug 24;

Tinggalkan Balasan