Tyrosine Kinase Inhibitor/TKI untuk Terapi Kanker Hati (HCC)

Saat ini sedang berkembang mengenai penggunaan obat tyrosine kinase inhibitor atau TKI untuk terapi HCC (hepatocelluler carcinoma) atau kanker hati. Kita ketahui bahwa kanker merupakan salah satu kanker yang hampir tidak efektif diberikan terapi sistemik atau kemoterapi. Tetapi, sejak ditemukannya sorafenib, agen multi-tyrosine kinase inhibitor, membuka babak baru mengenai pemanfaat obat ini sebagai modalitas utama terapi untuk kanker hati. Kali ini kita akan membahas mengenai obat tersebut serta prospek ke depan potensi manfaat obat ini dalam pengobatan kanker hati.

Apakah itu Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)?

Untuk memahami penggunaan tyrosine kinase inhibitor (TKI) untuk terapi HCC atau kanker hati perlu kita ketahui dahulu apa itu TKI. TKI adalah molekul atau zat yang menghambat aktivitas enzimatik dari protein tyrosine kinase. Tyrosine-kinase merupakan sekelompok keluarga reseptor yang memiliki ciri memiliki domain tyrosine kinase di sisi intraseluler dari reseptor tersebut. Kelompok reseptor ini memiliki banyak anggota dan terlibat dalam proses metabolisme, pertumbuhan sel, diferensiasi sel, dan pergerakan atau motilitas sel.

Peranan Reseptor Tyrosine Kinase pada Penyakit Kanker

Tentu dalam konsep perkembangan dari sel kanker, yang paling berkaitan adalah fungsi jalur persinyalan reseptor tyrosine kinase pada proliferasi, diferensiasi, dan motilitas dari sel. Untuk lebih memahami, di bawah ini adalah contoh skema mengenai jalur sinyal yang dibawahi oleh reseptor tyrosine kinase yang berperan dalam perkembangan sel kanker:

Dari gambar di atas, tampak bhwa reseptor tyrosine kinase ini berpran dalam sinyal pertumbuhan sel, motilitas, dan diferensiasi. Ketiganya merupakan ciri khas dari kanker adalah pertumbuhan yang tidak terkendali serta invasi ke jaringan sekitarnya atau metastasis. Sifat-sifat dari sel kanker tadi muncul salah satunya adalah mutasi dari anggota protein yang terlibat dalam persinyalan yang dibawa oleh tyrosine kinase. Mutasi ini menyebabkan munculnya sinyal kuat untuk sel kanker berkembang biak.

Dikarenakan terjadinya aktivitas tidak terkendali dari persinyalan tyrosine kinase berperan dalam perkembangbiakan dan survival dari sel kanker, maka beralasan untuk menghambat sinyal tyrosine-kinase untuk menghambat pertumbuhan sel kanker. Di sinilah kerja dari tyrosine-kinase inhibitor (TKI). TKI akan menghambat sinyal pertumbuhan dalam sel kanker yang diproduksi oleh tyrosine kinase. Dengan demikian, diharapkan TKI dapat menurunkan sinyal tumbuh sehingga menghambat perkembangan dari sel kanker.

Mutasi Jalur Persinyalan Tyrosine Kinase pada Kanker Hati

Pada HCC, mutasi yang melibatkan jalur persinyalan tyrosine kinase berperan dalam proses proliferasi sel kanker dan angiogenesis. Adapun jenis reseptor tyrosine kinase yang bermutasi pada HCC meliputi epidermal growth factor receptor (EGFR), vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), platelet derived growth factor receptor (PDGFR), fibroblast growth factor receptor (FGFR), hepatocyte growth factor (HGF)/c- mesenchymal-epithelial transition factor (c-Met), dan insulin growth factor receptor (IGFR).

Selain mutasi pada reseptor terdapat pula mutasi jalur intraseluler yang melibatkan tyrosine kinase yaitu jalur Ras/Raf – mitogen-activated protein kinases (MAPK) dengan faktor transkripsi yang terlibat adalah extracellular signal-regulated kinase (ERK) (Ras/Raf – MEK – ERK) serta jalur phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt (protein kinase B, PKB)/mammalian target of rapamycin (mTOR) (PI3K – Akt/PKB – mTOR).

Untuk jalur Ras/Raf – MEK – ERK nantinya akan mengaktivasi gen Jun, Fos, dan activator protein-1 (AP-1). Gen-gen ini terlibat dalam mendorong proliferasi dan angiogenesis. Sedangkan jalur PI3K – Akt/PKB – mTOR akan menyebabkan peningkatan translasi atau sintesis perotein yang berperan dalam regulasi pertumbugan sel melalui pengaruh mTOR terhadap 4E-RNA binding protein (4E-BP) dan p70S6 kinase (p70S6K).

Sorafenib: Generasi Pertama TKI untuk Terapi Kanker Hati

Sorafenib adalah obat inhibitor multikinase yang diberikan secara oral. Obat ini merupakan obat sistemik pertama yang disetujui oleh FDA untuk dipakai dalam terapi HCC stadium lanjut. Struktur sorafenib ini dapat dilihat di gambar di bawah ini:

Inhibisi Tyrosine Kinase dari Sorafenib

Sorafenib menghambat baik reseptor tyrosine kinase di permukaan sel seperti vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-1, VEGFR-2, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-β, KIT, FLT-3, RET, RET/PTC dan juga alur downstream dari sinyal intraseluler pada kaskade MAPK seperti wild-type BRAF, mutan BRAF dan CRAF. Dengan menghambat berbagai sinyal ini, secara in vitro sorefenib menghambat proliferasi sel HCC dan menginduksi apoptosis tumor di model binatang dari HCC.

Pada penelitian, diketahui bahwa inhibitor TKI lain gagal memberi efek inhibisi pada HCC seperti sorafenib. Hal ini mengindikasikan terdapat mekanisme tambahan lain disamping inhibisi kinas, seperti downregulation dari p-STAT3, downregulation dari protein antiapoptotik Bcl-2 yaitu Mcl-1, dan peningkatan ekspresi p53-upregulated- modulator-of-apoptosis (PUMA). Disamping itu, diperkirakan sorafenib juga memiliki efek imunomodulator seperti meningkatkan aktivitas efektor sel T spesifik tumor dan mengurangi populasi sel imun supressor.

Farmakokinetika Sorafenib

Bioavailibilitas oral dari sorafenib adalah 38-49%. Puncak kadar obat dalam plasma tercapai dalam ~3 jam dan kadar steady state dicapai setelah 7 hari mulai konsumsi obat. Bioavailibilitas ini berkurang 29% apabila sorafenib dikonsumsi bersama-sama dengan makanan berkadar lemak tinggi. Dalam darah, sorafenib terikat 99,5% pada protein plasma.

Metabolisme sorafenib dilakukan oleh oksidasi CYP3A4 dan glukuronidasi oleh UGT1A9. Di usus, glukuonidase bakteri dapat memecah obat yang telah terkonjugasi sehingga obat akan menjadi aktif kembali dan mengalami reabsorpsi. Sebanyak 77% obat diekskresikan atau dieliminasi melalui feses sedangkan 19% melalui urin dalam bentuk metabolit terglukuronidasi. Adapun waktu paru eliminasi adalah ~25-48 jam.

Disebabkan sorafenib dimetabolisme oleh CYP3A4, maka tidak boleh dikonsumsi bersama-sama dengan obat-obatan lain yang mneginduksi CYP3A4 seperti karbamazepin, deksametason, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin, dll. Selain itu, hati-hati pula pemakaian sorafenib bersamaan dengan docetaxel.

Bukti Klinis Sorafenib

Dasar disetujuinya penggunaan sorafenib adalah penelitian SHARP dan dan Sorafenib Asia–Pacific (AP) Trial (lihat referensi di bawah). Pada penelitian tersebut pasien dirandomisasi mendapatkan obat sorafenib 400 mg dua kali sehari atau plasebo. Adapun hasil dari RCT tersebut adalah sebagai berikut:

Efek Samping Sorafenib

Secara umum sorafenib dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Efek samping yang umum terjadi adalah gangguan saluran pencernaan seperti diare kemudian anoreksia, alopesia, kelelahan, dan disfungsi hati. Adapun efek samping spesifik berupa reaksi kulit di tangan dan kaki, hipertensu, perdarahan, infark miokard, dan pemanjangan QT.

Generasi Baru TKI dan Imunoterapi untuk Terapi Kanker Hati

Selain sorefenib, saat ini juga diteliti obat inhibitor TKI lainnya. Selain itu, obat-obatan imunoterapi juga dicoba dalam pengobatan kanker hati. Beberapa diantaranya sudah sampai penelitian klinis fase 3. Adapun obat-obatan tersebut adalah sebagai berikut:

Obat	Mekanisme kerja	Penelitian klinis fase III
Lenvatinib (lini pertama)	Target TKI multipel, VEGFR1-3	REFLECT: non-inferiority dari lenvatinib 8 mg/12 mg qd versus sorafenib 400 mg bid (NCT01761266)
Nivolumab (lini pertama)	Inhibitor PD-1	CheckMate 459: perbandingan dengan sorafenib (NCT02576509)
Ramucirumab (lini kedua)	Inhibitor VEGFR2	REACH: 8 mg/kg IV q2w versus plasebo REACH-2: 8 mg/kg IV q2w versus plasebo pada pasien dengan AFP≥400 ng/mL (NCT02435433)
Pembrolizumab (lini kedua)	Inhibitor PD-1	KEYNOTE-240: pembrolizumab 200 mg IV q3w versus plasebo (NCT02702401)
Cabozantinib (lini kedua)	Target TKI multipel: TIE-1, TIE-2, FLT3, c-MET, KIT, RET, dan VEGFR	CELESTIAL: 60 mg qd versus plasebo pada pasien yang progresi dengan sorafenib (NCT01908426)

Kesimpulan

HCC adalah tumor hati primer yang paling sering didapat. Saat ini, pengobatan secara sistemik HCC sangat terbatas dan satu-satunya obat sistemik yang dapat diberikan adalah sorafenib. Sorafenib merupakan kelompok obat TKI multitarget dan digunakan pada HCC stadium lanjut. Saat ini mulai bermunculan TKI generasi terbaru dalam terapi untuk HCC. Penelitian untuk TKI generasi terbaru ini beberapa sudah masuk uji klinis fase 3 dan menunggu hasil dari penelitian-penelitian tersebut yang menentukan apakah akan ada lini pengobatan terbaru selain sorafenib untuk kasus HCC stadium lanjut.

Sumber

1. Cheng A-L, Kang Y-K, Chen Z, Tsao C-J, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25–34.
2. Du Z, Lovly CM. Mechanisms of receptor tyrosine kinase activation in cancer. Mol Cancer. 2018 Dec 19;17(1):58.
3. Hubbard SR, Miller WT. Receptor tyrosine kinases: mechanisms of activation and signaling. Curr Opin Cell Biol. 2007 Apr;19(2):117–23.
4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc J-F, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378–90.
5. Muntane J, J. De la Rosa A, Docobo F, Garcia-Carbonero R, J. Padillo F. Targeting Tyrosine Kinase Receptors in Hepatocellular Carcinoma. Curr Cancer Drug Targets. 2013 Mar 1;13(3):300–12.
6. Nault JC, Zucman-Rossi J. Genetics of hepatobiliary carcinogenesis. Semin Liver Dis. 2011;31(2):173–87.
7. Schlessinger J. Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases. Cell. 2000 Oct;103(2):211–25.
8. Raoul JL, Kudo M, Finn RS, Edeline J, Reig M, Galle PR. Systemic therapy for intermediate and advanced hepatocellular carcinoma: Sorafenib and beyond. Cancer Treat Rev. 2018;68(January):16–24.