Infeksi Virus Hepatitis A dan Hepatitis E

Cecep Suryani Sobur Hepatologi, Kedokteran, Tropik-Infeksi Leave a Comment

Hepatitis A dan dan hepatitis E sering menjadi masalah berupa wabah dan berbeda dari hepatitis B dan dan hepatitis C, . Penyakit yang disebabkan kedua virus ini umumnya bersifat akut atau berlangsung dalam waktu singkat dan jarang sekali atau bahkan tidak pernah menjadi hepatitis yang kronis. Selain itu, jalur penularan virus tersebut adalah fekal-oral, yang artinya ditularkan lewat makanan atau minuman yang tercemar, dan bagi penderita, kotoran atau feses penderita menjadi sumber penularan penyakit. Selain itu hal yang istimewa dari hepatitis E adalah umumnya dapat menular terutama lewat air minum. Virus ini menjadi sangat berbahaya apabila terjangkit pada wanita hamil.

Hepatitis A (HAV)

Hepatitis A atau HAV sering ditemukan di Indonesia dan kadang menyebabkan wabah. HAV adalah virus RNA, tidak memiliki bungkus atau envelope di bagian luarnya. Namun, ada pada fase tertentu dimana struktur virus mendapat struktur envelop palsu atau quasi-enveloped HAV (eHAV). Virus ini masuk dalam family picornavirus dan genus hepatovirus. Dalam satu genus tersebut, virus ini adalah satu-satunya spesies dari genus tersebut. Adapun bentuk dari virus sendiri terdiri dari empat kapsid polipeptida (V1-V4) yang merupakan hasil dari pembelahan polyprotein. Adapun struktur HAV dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

Gambar elektron mikroskop virus hepatitis A (kiri) dan gambaran model struktur 3 dimensi dari hepatitis A (kanan)

Genom HAV sendiri memiliki besar sekitar 7500 nuleotida. Semua strain dari virus secara imunologis tidak memiliki banyak perbedaan sehinggan masuk ke dalam kelompok satu serotipe saja. Adapun struktur genom dari HAV dapat dilihat pada bagan atau gambar di bawah ini:

Struktur genom virus hepatitis A

Adapun siklus hidup atau siklus replikasi dari virus hepatitis A meliputi

  • Entri dan uncoating virus HAV
  • Translasi dan replikasi genom HAV
  • Assembly virion HAV

Entri dan Uncoating HAV

Infeksi dimulai dengan masuknya virus ke saluran cerna. Virus yang masuk berupa virus tanpa envelop. Walaupun demikian, sebenarnya belum diketahui jenis sel yang pertama kali digunakan virus untuk masuk ke dalam tubuh. Setelah masuk tubuh, diketahui bahwa bentuk virus yang menyebar dalam darah adalah bentuk quasi-enveloped HAV (eHAV).

Adapun reseptor yang berperan dalam masuknya HAV ke dalam sel adalah T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 1 (TIM1). Protein ini adalah reseptor fosfatidilserin yang terlibat dalam proses pembersihan (scavenging) sel yang mengalami apoptosis. Protein memfasilitasi eHAV yang kaya akan fosdatidilserin di permukaan virus tersebut.

Awalnya diduga TIMI1 memegang peranan penting sebagai reseptor utama eHAV sehingga protein ini juga dikenal sebagai HAV cellular receptor 1 protein (HAVCR1). Namun penelitian dengan melakukan knock out gen TIMI1 dengan teknik clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)/Cas9, memperlihatkan bahwa eHAV tetap dapat masuk ke sel walaupun tanpa keberadaan TIMI1. Proses masuk atau entry HAV ke dalam sel belum sepenuhnya diketahui dan diperkirakan melibatkan proses internalisasi dari eksosom.

Gambar proses entri dan uncoating HAV
Proses entri dan uncoating HAV bagan sebelah kiri adalah entri dari naked HAV sedangkan sebelah kanan adalah quasi-enveloped HAV (eHAV).

Translasi dan Replikasi Genom HAV

Setelah masuk ke dalam sel, HAV kemudian mengalami uncoating genom. Kapsid virus akan terbuka dan melepaskan genom virus ke dalam sitoplasma. Genom di plasma ini kemudian akan mengalami translasi menghasilkan protein struktural dan non struktural.

Replikasi bermula dari genome sebagai template sumber penyalinan RNA dan translasi ke protein. Translasi dari RNA virus menghasilkan poliprotein (P1-P2-P3) yang kemudian dibelah oleh proteinase virus menjadi protein yang matur.

Protein struktural dari virus yaitu VP1, VP2, VP3, dan VP4 dihasilkan dari precursor P1. Sedangkan protein non struktural yaitu proteinase virus (3C) dan polimerase (3D) dilepaskan dari domain poliprotein P2 dan P3. Protein-protein non struktural ini membentuk kompleks replikasi yang melakukan replikasi dari RNA genom HAV.

Proses replikasi HAV
Proses replikasi HAV. Setelah keluar dari endosom, genom HAV akan dilakukan translasi menjadi protein struktural dan non struktural. Protein non struktural akan membentuk kompleks replikasi dan kemudian membentuk strand negatif dari RNA virus. hasil replikasi pertama ini menghasilkan double-strand RNA (dsRNA). Dari dsRNA ini kemudian dilakukan penggandaan atau replikasi menghasilkan kopi positve-strand RNA yang akan digabungkan ke dalam protein struktural menghasilkan virion baru.

Assembly Virion HAV

Protein struktural dan RNA positive strand kemudian akan disusun menjadi virion baru. Proses penyusunan ini belum dipahami dengan pasti. Virion baru ini kemudian akan masuk ke endosom membentuk multivesicular body (MVB) melalui interaksi dengan endosomal sorting complexes required for transport (ESCRT). Dalam MVB, terbentuk eHAV yang kemudian dikeluarkan ke luar sel melalui proses eksositosis. Virus yang keluar ke saluran empedu akan mengalami lisis dari envelop menghasilkan naked HAV.

Pembentukan atau assembly eHAV
Pembentukan eHAV. Virion baru ini masuk ke endosom membentuk multivesicular body (MVB) dengan berinteraksi dengan endosomal sorting complexes required for transport (ESCRT). Dalam MVB, terbentuk eHAV yang kemudian dikeluarkan ke luar sel melalui proses eksositosis. Virus yang keluar ke saluran empedu akan mengalami lisis dari envelop menghasilkan naked HAV.

Perjalanan Klinis Infeksi HAV

Virus hepatitis A ini memiliki sifat tahan akan panas, suasana asam, dan ether sehingga cenderung dapat bertahan hidup lebih lama dan lebih mudah menular. Untuk menetralkannya, diperlukan pendidihan selama setidaknya satu menit, dilarutkan dalam formaldehid (formalin) atau klorin, atau dengan radiasi ultraviolet.

Masa inkubasi dapat mencapai empat minggu dengan tempat replikasi virus hanya terbatas di hati saja. Akan tetapi, virus dapat dijumpai di empedu, feses, dan darah selama masa akhir inkubasu atau sebelum muncul gejala kuning. Walaupun setelah episode kuning virus masih ada dalam tubuh dan dapa terdeteksi dalam feses, namun kemampuan infeksinya menjadi sangat jauh berkurang setelah gejala kuning menghilang.

Pembentukan antibodi terhadap HAV dapat mulai terdeteksi saat AST atau ALT naik. Pada masa awal ini, antibodi yang terbentuk mayoritas berupa IgM yang diikuti dengan terbentuknya antibodi kelas IgG. IgM ini dapat bertahan atau terdeteksi selama 6-12 bulan. Adapun IgG tetap terdeteksi dan bisa melindungi tubuh kita sampai seumur hidup. Tingkat fatalitas dari HAV sangat rendah hanya ~0,1%.

Terapi Hepatitis A

Tidak ada terapi khusus terhadap infeksiHAV Pengobatan hanya bersifat suportif dan mengatasi gejala saja. Namun, untuk kasus fulminan terkadang diperlukan tindakan cangkok hati.

Vaksinasi Hepatitis A

Vaksinasi hepatitis A dianjurkan di negara yang memiliki tingkat infeksi HAV yang tinggi. Vaksinasi dapat diberikan pada balita paling muda usia 1 tahun. Untuk dewasa, vaksinasi dapat diberikan terutama bila hasil pemeriksaan IgM dan IgG anti-HAV negatif. Berikut ini adalah jadwal vaksinasi HAV.

Merek VaksinUsia (tahun)Jumlah dosisDosisJadwal (bulan)
HAVRIX (GSK)1-182720 ELU
(0,5 mL)
0, 6–12
≥1921440 ELU
(1,0 mL)
0, 6–12
VAQTA (Merck)1-18225 unit
(0,5 mL)
0, 6–18
≥19250 unit
(1 mL)
0, 6–18

Hepatitis E (HEV)

Hepatitis E memiliki jalur penularan sama dengan hepatitis A. Namun, virus ini hanya ditemukan terutama di India, Afrika, dan Amerika Tengah. Terdapat sekitar 20 juta infeksi HEV per tahun di seluruh dunia dan menyebabkan 60.000 kematian. HEV menjadi penyebab kematian pada sekitar 30% ibu hamil serta menjadi salah satu penyebab sirosis pada kelompok immunocompromised. Secara gejala dan cara penularan, hepatitis E sama dengan hepatitis A. HEV termasuk ke dalam famili Hepeviridae.

Hepatitis E juga merupakan virus RNA yang tidak memiliki bungkus. Virus ini terdiri dari kapsid berbentuk isokahedral tanpa envelope dengan genom RNA strand positif sebesar ~7,2 kb. Kapsid yang berasal dari ORF2 terdiri dari 660 asam amino dan bertanggung jawab dalam fungsi kapsid sebagai pelindung dan menambat sel target.

Struktur 3 dimensi dari virus hepatitis E
Struktur 3 dimensi virus hepatitis E (HEV). A Bentuk keseluruhan dari virus HEV memperlihatkan bentuk isokahedral dari protein ORF2. Satu isokahedral merupakan daerah segitiga yang dibentuk oleh aksis lima lipatan protein. B Terdapat dua duri dimerik ORF2 pada permukaan HEV. C Radius virus sekitar 205 Angstrom dan di dalamnya terdapat kavitas sebesar 85 Angstrom. Terdapat empat distribusi dari ORF2 yaitu P, M, S, dan N. D Struktur kristal dari subunit HEV. (Sumber: Xing L, Li TC, Mayazaki N, Simon MN, Wall JS, Moore M, et al. Structure of hepatitis E virion-sized particle reveals an RNA-dependent viral assembly pathway. J Biol Chem. 2010;285(43):33175–83. )

Genom HEV

Genom hepatitis E memiliki besar 7600 nulkleotida, memiliki tiga open reading frame (ORF). ORF1 merupakan yang paling besar mengkodekan protein nonstruktural yang terlibat dalam replikasi virus. ORF2 mengkodekan struktur nukleokapsid sedangkan ORF3 mengkodekan sturktur protein yang fungsinya belum diketahui. Hepatitis E memiliki reservoir atau hewan pembawa yaitu babi. Di bawah ini adalah gambar organisasi genom serta proses replikasi dari HEV.

Penjelasan organisasi genom dan replikasi HEV
Organisasi genomik dan mekanisme replikasi dari virus hepatitis E (HEV). (a) Peta genom HEV termasuk domain yang dikodekan oleh ORF 1-3. (b) Setelah entri virus dan kemudian mengalami uncoating, ORF1 ditranslasikan oleh ribosom sel menjadi proliprotein termasuk RdRp. (c) RdRp akan mentranskrip sense negatif (-) seluruh genom dari strand positif RNA virus. Transkrip penuh dan RNA subgenomik (sg) mengkodekan ORF2 dan 3. ORF 3 akan ditranskripsikan dari promoter subgenomik (SgP). (e) Protein kapsid dan viroporin HEV ditranlslasikan dari RNA subgenomik. (Sumber: LeDesma R, Nimgaonkar I, Ploss A. Hepatitis E Virus Replication. Viruses. 2019 Aug 6;11(8):719.)

Perjalanan Penyakit Infeksi HEV

Virus ini walaupun secara penyakit mirip dengan hepatitis A, namun tidak memiliki kemiripan baik secara genomik maupun antigenik. Hepatitis E masuk dalam famili hepeviridae dan genus hepevirus. Pemeriksaan serologi untuk hepatitis E sampai saat ini masih belum tersedia.

Infeksi akibat virus ini memiliki tingkat fatalitas kecil namun lebih besar dari hepatitis A yaitu sekitar 1-2% . Tetapi, pada wanita hamil, tingkat kematian meningkat menjadi 10-20%.

Namun, saat ini ditemukan bahwa HEV dapat menyebabkan hepatitis kronis. Hal ini terutama terjadi pada individu yang mengalami gangguan imunitas menurun atau immuno-compromised. Kelompok individu ini terutama penerima donor organ hati yang kemudian diberikan obat penekan imunitas untuk mencegar reaksi penolakan organ donor.

Sama seperti pada hepatitis kronis akibat hepatitis B dan C, hepatitis kronis akibat HEV juga dapat menyebabkan komplikasi sirosis dan gagal hati. Namun, untungnya pada HEV kronis dapat diatasi dengan pemberian ribavirin.

Terapi Infeksi HEV

Tidak ada terapi khusus terhadap infeksi HEV. Pengobatan hanya bersifat suportif dan mengatasi gejala saja. Namun, untuk kasus fulminan hepatitis E, dicobakan pemberian antiviral ribavirin, dan dengan cepat mengurangi jumlah virus dan menghindarkan pasien dari perlunya tindakan cangkok hati.

Vaksinasi Hepatitis E

Vaksinasi hepatitis E sampai saat ini masih dalam tahap pengembangan.

Kesimpulan

Berbeda dari hepatitis B dan C, hepatitis A dan hepatitis E tertular melalui jalur fekal-oral dan sering kali menyebabkan wabah. Tingkat fatalitas hepatitis A sangatlah kecil dan tidak menyebabkan infeksi kronis serta dapat sembuh dengan sendirinya. Hepatitis E jarang di Indonesia dan biasanya berbentuk penyakit akut. Mortalitas akibat penyakit E meningkat terutama apabila terjadi pada kehamilan. Saat ini mulai dikenali bentuk kronis dari hepatitis E terutama pada populasi penerima transplantasi hati.

Sumber

  1. Binneboese A, Salem A. Ultrasound Appearance of Acute Hepatitis A : A Case Report in the Wake of a Recent Outbreak in Utah causing 2 Deaths. SM J Case Rep. 2018;4(2):1086.
  2. Hussain Z, Husain SA, Almajhdi FN, Kar P. Immunological and molecular epidemiological characteristics of acute and fulminant viral hepatitis A. Virol J. 2011;8(1):254.
  3. Kamar N, Dalton HR, Abravanel F, Izopet J. Hepatitis E virus infection. Clin Microbiol Rev. 2014;27(1):116–38.
  4. Kmush BL, Nelson KE, Labrique AB. Risk factors for hepatitis E virus infection and disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2015;13(1):41–53.
  5. Kusov YY, Gauss-Müller V. Replication of a hepatitis A virus replicon detected by genetic recombination in vivo. J Gen Virol. 2015;83(9):2183–92.
  6. LeDesma R, Nimgaonkar I, Ploss A. Hepatitis E Virus Replication. Viruses. 2019 Aug 6;11(8):719.
  7. McKnight KL, Lemon SM. Hepatitis A Virus Genome Organization and Replication Strategy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(12):a033480.
  8. Rivera-Serrano EE, González-López O, Das A, Lemon SM. Cellular entry and uncoating of naked and quasi-enveloped human hepatoviruses. Elife. 2019;8:1–24.
  9. Vaughan G, Goncalves Rossi LM, Forbi JC, de Paula VS, Purdy MA, Xia G, et al. Hepatitis A virus: Host interactions, molecular epidemiology and evolution. Infect Genet Evol. 2014;21:227–43.
  10. Xing L, Li TC, Mayazaki N, Simon MN, Wall JS, Moore M, et al. Structure of hepatitis E virion-sized particle reveals an RNA-dependent viral assembly pathway. J Biol Chem. 2010;285(43):33175–83.

Tinggalkan Balasan