Pola Sekresi Insulin

Cecep Suryani Sobur Kedokteran, Metabolik Endokrin & Diabetes Leave a Comment

Insulin merupakan hormon yang berperan sangat penting dalam metabolisme tubuh manusia. Insulin berperan dalam mempertahankan kadar glukosa normal. Gangguan dalam sekresi insulin menjadi ciri yang penting baik pada penyakit diabetes mellitus.

Insulin dihasilkan di pankreas yaitu di sel beta pankreas pada bagian yang dinamakan pulau Langerhans. Terdapat kelompok sel lain yaitu sel alfa yang memproduksi glukagon dan sel delta yang memproduksi somatostatin. Di bawah ini adalah gambaran histologi dari pulau Langerhans disertai penandaan jenis sel pada bagian tersebut:

Sel alfa (B), beta (A), dan delta (C) pada pulau Langerhans dari pankreas

Pengukuran Fungsi Sel Beta Pankreas

Untuk memahami bagaimana tubuh mengatur kadar glukosa melalui kerja hormon insulin, maka pengukuran kadar insulin menjadi penting. Salah satu pendekatan pengukuran ini adalah melalui radioimmunoassay dari hormon insulin dari darah.

Tetapi, pengukuran insulin di darah perifer ini memiliki keterbatasan. Masalah yang terbesar adalah bahwa di tubuh manusia, setelah insulin dilepas oleh pankreas sekitar 50-60% dari insulin tersebut akan diekstraksi oleh hati sebelum mencapai sirkulasi darah sistemik.

Keterbatasan lain dari teknik radioimmunoassay ini adalah tidak dapat membedakan antara insulin endogen dan eksogen. Hal ini menyebabkan teknik tersebut tidak dapat digunakan untuk menilai fungsi sel beta pankreas pada pasien yang dalam terapi insulin. Teknik konvensional radioimmunoassay juga tidak dapat membedakan proinsulin denga kadar insulin tubuh.

Peptida C untuk Pengukuran Fungsi Sel Beta Pankreas

Insulin merupakan hormon peptida yang berasal dari satu rantai protein pro insulin. Untuk menjadi insulin, pro insulin mengalami pembelahan di badan golgi menjadi insulin, peptida C, dan dua pasang asam amino basa. Jumlah insulin yang dikeluarkan equimolar dengan jumlah peptida C ke peredaran darah. Selain itu turut dilepas pula protein proinsulin yang tidak mengalami pemecahan serta produk intermediet lainnya. Produk lain beserta pro insulin ini memiliki proporsi 20% dari semua bentuk ekspresi dari gen insulin.

Gambar di bawah memperlihatkan proses modifikasi pos translasional dari proinsulin menjadi hormon insulin di dalam sel beta pankreas:

Proses ekspresi gen insulin dengan membentuk proinsulin dan kemudian mengalami modifikasi postranslasi membentuk peptida C dan insulin yang matur.

Proinsulin ini memiliki potensi hanya 10% dari insulin. Sedangkan produk intermediet lain memiliki potensi di antara proinsulin dan insulin. Peptida C tidak diketahui fungsinya terhadap metabolisme karbohidrat. Peptida C ini tidak diubah di hati dan diekskresikan melalui ginjal dan memiliki waktu paruh 30 menit.

Konsenterasi peptida C equimolar dengan insulin dan tidak diekstraksi oleh hati sehingga pengukuran peptida C ini dapat digunakan untuk menggambarkan fungsi dari sel beta pankreas. Asumsi ini dipakai selama laju bersihan ginjal dari peptida C konstan dalam keadaan yang fisiologis.

Dikarenakan waktu paruh peptida C lebih lama (30 menit) dari insulin, pengukuran peptida C dalam kondisi non-steady state menjadi kurang valid. Kondisi seperti ini misalnya setelah stimulasi insulin oleh glukosa. Karena itu, pengukuran fungsi sekresi sel beta pankreas dalam keadaan setelah sitmulasi glukosa dengan pengukuran kadar peptida C memerlukan modifikasi. Modifikasi ini berupa menggunakan model dua kompartemen yang dikemukakan oleh Eaton dkk.

Jalur Sinyal Molekuler yang Terlibat pada Sekresi Insulin di Sel Beta Pankreas

Jalur sinyal pelepasan insulin di beta pankreas dibuat sedemikian rupa sehingga sekresi insulin dilakukan mengikuti kadar glukosa dalam darah. Sel beta pankreas memiliki mekanisme dalam mengukur kadar glukosa dalam darah. Seperti bagan di bawah ini, terdapat korelasi pengeluaran kadar insulin dengan kadar glukosa darah.

Perbandingan kadar rerata glukosa, peptida C, dan insulin antara subjek normal dengan subjek yang mengalami obesitas dalam 24 jam.

Glukosa memasuki sel beta pankreas melalui difusi yang difasilitasi oleh transporter glukosa GLUT2. Transporter GLUT2 ini menurun jumlahnya pada pasien dengan diabetes melalui berbagai macam mekanisme. Tetapi, penurunan ini tidak dianggap sebagai pengatur atau pembatas dalam proses regulasi sekresi insulin dari sel beta pankreas.

Tahap pertama dari kontrol pelepasan insulin adalah proses fosforilasi glukosa menjadi glukosa 6-fosfat. Proses ini diperantarai oleh enzim glukokinase. Seiring dengan peningkatan kadar glukosa darah, maka semakin banyak produk dari glukosa 6-fosfat. Hal ini diikuti dengan peningkatan sekresi dari insulin dari sel beta pankreas.

Peningkatan metabolisme glukosa di sel beta pankreas menyebabkan peningkatan produk ATP di dalam sitosol. Peningkatan kadar ATP ini akan memblokade kanal ion KATP di membran sel beta pankreas. Blokade ini akan menyebabkan depolarisasi yang merangsang pembukaan kanal ion Ca2+ yang menyebabkan peningkatan kadar Ca2+ sitosol dan berlanjutkan dengan dilepasnya insulin ke sirkulasi. Bagan di bawah ini memperlihatkan secara singkat mekanisme sinyal dalam pelepasan insulin dari sel beta pankreas.

Mekanisme pelepasan insulin dalam keadaan metabolisme basal dan saat terjadi kenaikan kadar glukosa dalam darah.

Hubungan Peningkatan Glikolisis dengan Sekresi Insulin

Hubungan peningkatan proses glikolisis dengan sekresi insulin merupakan proses yang kompleks. Saat terjadi glikolisis, dihasilkan NADH dari proses oksidasi gliseraldehid 3-fosfat. NADH nantinya akan masuk ke mitokondria untuk menghasilkan ATP. Selain itu, hasil akhir dari glikolisis adalah piruvat.

Piruvat ini akan masuk ke mitokondria dan menjalani siklus Krebs. Elektron hasil dari siklus Kreb ditrrabsfer menjadi NADH dan FADH2 yang juga akan menjalani rantai transpor elektron menghasilkan ATP. Peningaktan ATP di sitosol kemudian akan menutup kanal ion K+ yang sensitif ATP. Penutupan kanal ion K+ ini menyebabkan depolarisasi yang selanjutnya membukan kanal  Ca2+ di retikulum endoplasma. Pelepasan ion Ca2+ dari retukulum endoplasma disitoplasma akan merangsaang ekositosis dari granula yang mengandung insulin sehingga insulin akan dilepas ke darah.

Siklik AMP (cAMP) juga berperan dalam transduksi sinyal di sel beta pankreas. cAMP merupakan caraka kedua yang diproduksi di membran plasma dari ATP. cAMP akan mempotensiasi sekresi insulin terutama sebagai respon terhadap glukagon, GLP=1, dan gastric inhibitory polypeptide (GIP; juga dikenal sebagai glucose-dependent insulinotropic peptide). Gambar di bawah ini menggambarkan metabolisme sel beta pankreas dalam berespon terhadap glukosa dalam darah:

Respon sel beta pankreas terhadap glukosa dan rantai sinyal untuk melepas insulin

Kanal ion K+termasuk ke dalamnya adalah sulfonylurea receptors (SUR) dan potassium inward rectifiers (Kir6.1 and Kir6.2) yang membentuk kanal oktamerik dengan stoikiometri SUR/Kir6.x. Mutasi pada SUR1  atau Kir6.2 dapat menyebabkan hiposekresi dari insulin menyebabkan hiperinsulinemia familial. Gambar dibawah ini merupakan skema sederhana dari K+ di sel beta pankreas.

Struktur kanal ion K pada sel beta pankres. Terbentuk dari oktamer dari empat pasangan protein SUR1 dengan Kir6.2.

Pengaruh Karbohidrat dalam Regulasi Sekresi Insulin

Glukosa merupakan faktor utama pada regulasi sekresi insulin. Setiap 12 g glukosa yang dimakan melalui oral, meningkatkan kadar insulin sebanyak 1,4 unit. Efek glukosa oral lebih tinggi dibandingkan dengan glukosa intravena karene efek inkretin. Beda yang diperoleh bisa sampai 26% dimana respon insulin terhadap glukosa oral lebih tinggi dibandingkan glukosa intravena. Korelasi antara sekresi insulin dengan kadar glukosa di darah mengikuti kurva sigmoidal.

Terdapat dua fase respon insulin terhadap asupan glukosa. Fase pertama adalah insulin cepat yang setelah fase ini mencapai puncak diikuti oleh fase kedua berupa pelepasan insulin secara lambat. Selain itu diidentifikasi pula fase ketiga yang mulai 1,5-3 jam setelah pemberian glukosa. Fase ini dapat dipertahankan sampai >48 jam.

Jika sel beta pankreas dipaparkan dengan kandungan glukosa tinggi dalam waktu yang lama, dapat terjadi penurunan sekresi insulin. Hal ini dikaitkan dengan toksisitas glukosa (gambar di bawah) yang diperkirakan menyebabkan penurunan ekspresi gen-gen yang penting untuk kelangsungan hidup sel beta pankreas.

Toksisitas hiperglikemia terhadap sel beta pankreas

Pengaruh Nutrisi Non-Karbohidrat dalam Regulasi Sekresi Insulin

Asam amino juga dapat merangsang sekresi dari insulin. Asam amino yang paling poten adalah leusin, arginin. dan lisin. Arginin dan lisin lebih poten dibandingkan leusin  dan efek asam amino tersebut dipotensiasi oleh glukosa.

Berbeda dengan asam amino, lipid maupun produk turunannya tidak berpengaruh besar pada sekresi insulin. Badan keton dan asam lemak rantai pendek dan panjang dapat menstimulasi sekresi insulin secara akut.

Terdapat pengaruh paparan asam lemak bebas mengenai besar respon sel beta pankreas terhadap glukosa. Semakin lama sel beta pankreas terpapar asam lemak bebas, maka didapatkan penurunan respons pelepasan maupun biosintesis insulin saat stimulasi oleh glukosa. Saat paparan akut (90 menit) asam lemak bebas menginduksi resistensi insulin, sel beta pankreas masih bisa mengkompensasi dengan pelepasan insulin yang lebih banyal. Jika paparan ini berlangsung kronik (48 jam), maka respon sel beta pankreas menjadi tidak adekuat. Hal ini menjadi petunjuk peran asam lemak bebas dalam kegagalan sel beta pankreas dalam menghadapi kondisi resistensi insulin

Pengaruh Faktor Hormonal pada Sekresi Insulin

Pelepasan insulin dipengaruhi oleh berbagai amcam hormon peptida yang dilepaskan oleh saluran cerna seperti GIP, cholecystokinin, dan GLP-1. Hormon tersebut dilepaskan oleh usus halus setelah makan dan masuk ke peredaran darah dan mencapai pankreas. Peptida tersebut mempenngaruhi pulau Langerhans pankreas dengan meningkatkan sensitivitas terhadap glukosa dan hanya berfungsi dalam keadaan hiperglikemia.

GLP-1 adalah salah satu inkretin yang paling kuat. Apabila diberikan, dapat menstrimulasi pelepasan insulin endogen serta mungkin juga menghambat sekresi glukagon dan pengosongan lambung. Akan tetapi, waktu paruh GLP-1 pendek sehingga dikembangkan analog exendin-4 yang memiliki waktu paruh yang lebih panjang.

Adapun pemberian hormon GIP di atas kadar yang fisiologis meningkatkan sekresi hormon insulin pada subjek normal tapi tidak pada subjek dengan diabetes. Adapun cholecystokinin masih kurang jelas efeknya untuk dapat dimanfaatkan sebagai agen terapi pada pasien dengan diabetes. Hormon lain yang dilepaskan saluran cerna saat makan yang mungkin berperan dalam sekresi insulin antara lain vasoactive intestinal polypeptide, secretin, dan gastrin.

Hormon lain yang diproduksi sel alfa dan beta pankreas juga berpengaruh dalam modulasi insulin. Glukagon memiliki efek stimulasi pada sel beta sedangkan somatostatin menekan pelepasan dari insulin. Sampai saat ini masih kurang jelas apakah kedua hormon tersebut mencapai sel beta pankreasa melalui jalur parakrin atau endokrin. Hormon lainnya yang memberikan efek terhadap insulin adalah GH, glukokortikoid, prolaktin, laktogen plasenta, dan hormon seks.

Pengaruh Faktor Saraf pada Sekresi Insulin

Pulau Langerhans pankreas dipersarafi oleh sistem saraf otonom baik kolinergik maupun adrenergik. Baik stimulasi simaptis maupun parasimpatis akan meningkatkan sekresi glukagon. Sekresi insulin distimulasi oleh saraf vagal sedangkan saraf simpatis menghambat sekresi insulin.

Inhibisi adrenergik dari sel beta pankreas dimediasi oleh α-adrenoreseptor. Efek ini terlihat dengan pengurangan inhibisi dengan antagonis α phentolamine dan ditingkatkan daya inhibisinya dengan α2-agonis clonidine. Selain itu, terdapat bukti pengaruh tidak langsung stimulasi saraf simpatis melalui stimulasi atau inhibisi dari somatostatin, β2-adrenoseptor, dan neuropeptida galanin serta neuropeptida Y.

Stimulasi parasimpatis dari pulau Langerhans menyebabkan sekresi insulin, glukagon, dan polipeptida pankreas secara langsung dan melalui neuropeptides vasoactive intestinal
polypeptide, gastrin-releasing polypeptide, dan pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide. Sebagai tambahan, persarafan sensori dari pulau Langerhans mungkin juga berperan dalam inhibisi tonik dari sekresi insulin melalui neuropeptides calcitonin gene-related peptide dan substansi P.

Peran penting sistem dari sistem saraf otonom dalam regulasi insulin secara in vivo tidaklah jelas. Efek neural terhadap fungsi sel beta tidak dapat didisosasi secara penuh karena beberapa neurotransmiter dari sistem saraf otonomo juga berperan sebagai hormon. Selain itu, sekresi hormon insulinotropik seperti GIP dan GLP-1 berada di bawah kontrol vagal dan adrenergik.

Pola Temporal Sekresi Insulin

Sekitar 50% dari total insulin yang diproduksi oleh pankreas dalam 24 jam berupa insulin basal. Perkiraan jumlah insulin basal yang dikeluarkan adalah sekitar 18-32 unit (0,7-1,3 mg) dalam 24 jam. Sisanya adalah insulin prandial.

Pola pelepasan insulin dalam 24 jam, dibandingkan antara subjek yang normal dengan obes.

Insulin prandial adalah insulin yang dilepas saat makan. Respon insulin prandial cepat, meningkat lebih dari lima kali lipat dari level basal dalam 60 menit. Dari observasi, insulin yang dikeluarkan ketika jumlah kalori yang dikonsumsi saat sarapan 20% dan 40% masing-masing saat makan siang dan makan malam ternyata tidak berbeda bermakna.

Insulin prandial ini dikeluarkan sekitar dalam jangka waktu 4 jam. Setelah makan sekitar 72% dari insulin prandial dikeluarkan saat dua jam pertama setelah makan dan sisanya 2 jam kemudian. Begitu pula pada waktu makan siang dan makan malam, pola tersebut kurang lebih sama dengan insulin prandial saat sarapan.

Selain insulin basal dan prandial, ditemukan pula pola sekresi insulin yang tidak berhubungan dengan makan. Sekresi ini ditemukan saat malam antara pukul 23.00 sampai dengan pukul 06.00 pagi dan 3 jam sebelum sarapan.

Osilasi Cepat Sekresi Insulin

Osilasi cepat dari sekresi insulin terjadi sekitar siklus 8-15 menit dengan amplitudo yang kecil yaitu antatra 0,4-3,2 μU/mL. Osilasi cepat ini berkaitan bahwa fungsi sel beta mengeluarkan insulin dengan cara seperti pulsasi. Hal tersebut berkaitan dengan jalur metabolik di sel beta pankreas yang melibatkan feedback negatif dalam menjaga homeostasis.

Peningkatan amplitudo dari osilasi insulin ini ternyata dipengaruhi oleh ebrbagai macam faktor Beberapa diantaranya adalah respon terhadap GLP-1, sulfonilurea, dan glukosa oral. Pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, ditemukan pola osilasi cepat yang kurang teratur dibandingkan dengan subjek normal.

Peranan osilasi sekresi cepat insulin ini berbeda dari sistem perifer dan sistem vena porta. Pada vena porta, amplitudo osilasi tercatat lebih besar. Signifikansi osilasi sekresi insulin di perifer belum dipahami dengan jelas namun diperkirakan bagwa hati berespon lebih baik terhadap stimulus yang pulsatil dibandingkan insulin yang dilepas secara konstan.

Osilasi Ultradian Sekresi Insulin

Berbeda dengan osilasi cepat, osilasi sirkadian berlangsung dengan frekuensi yang lebih rendah namin amplitudo di perifer yang lebih besar. Osilasi ini muncul baik dalam kondisi basal dan diamplifikasi pada posprandial. Osilasi ini juga tampak pada subjek yang diberikan glukosa secara intravena sehingga menyingkirkan kemungkinan peningkatan akibat absorpsi secara intermiten. Osilasi ini juga tidak berkaitan dengan fluktuasi glukagon maupun kortisol serta tidak dikontrol oleh sistem saraf.

Jika dikaitkan dengan kadar glukosa darah, osilasi ini mengikuti osilasi yang tampak pada kadar glukosa darah. Hal ini memberi petunjuk bahwa osilasi tersebut dihasilkan dari mekanisme feedback insulin-glukosa.

Pada subjek normal, pemberian infus insulin yang diberikan secara osilasi dengan tempo 120 menit lebih efektif menurunkan glukosa darah dibandingkan diberikan secara konstan. Hal ini memberi petunjuk bagwa osilasi ultradian ini memiliki pengaruh fungsional yang signifikan terhadap kontrol metabolisme glukosa di jaringan perifer.

Osilasi Sirkadian Sekresi Insulin

Insulin juga menjalani irama sirkadian dalam siklus 24 jam. Ditemukan bahwa respon sekresi insulin maksimal di dapat pada pagi hari dan menurun pada siang dan sore hari. Hal ini diperkirakan sebagai akibat berkurangnya responsivitas sel beta pankreas terhadap glukosa setelah siang dan sore hari.

Sekresi Insulin pada Obesitas dan Resistensi Insulin

Obesitas dan keadaan resistensi insulin merupakan faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya diabetes mellitus tiper 2. Kemampuan pankreas untuk mengkompensasi resistensi insulin ini sangat menentukan apakan kadar gluksoa masih dalam normal, dalam keadaan toleransi glukosa yang terganggu, atau sudah menjadi diabetes mellitus tipe 2.

Sifat keadaan sel beta pada kondisi resistensi insulin bahwa sel dapat mengeluarkan insulin yang lebih banyak walaupun dalam keadaan kadar glukosa yang sama dari sebelum terjadinya resistensi insulin. Hal ini terjadi karena peningkatan sensitivitas sel beta pankreas terhadap glukosa.

Peningkatan sensitivitas sel beta pankreas terhadap glukosa pada orang obes terjadi karena dua faktor. Pertama adalah peningkatan massa sel beta pankreas baik pada keadaan obesitas maupun resistensi insulin lainnya. Kedua adalah resistensi insulin sepertinya berkaitan dengan peningkatan ekspresi heksokinase di sel beta relatif terahdap glukokinase. Hal ini menyeybabkan kurva pelepasan sekresi insulin bergeser ke kiri sehingga meningkatkan kadar jumlah insulin yang dilepas pada konsentrasi glukosa yang sama.

Dengan demikian, pada orang obes dan etrdapat resistensi insulin terdapat keadaan hiperinsulinemia. Baik insulin basal maupun prandial meningkat sampai empat kali lipat dari subjek biasa dan sangat berkorelasi dengan indeks massa tubuh. Korelasi tersebut dapat dilihat pada gambar dibawah ini:

A: Konsentrasi insulin plasma. B: Sekresi insulin berdasarkan kenaikan kadar glukosa plasma. Dibandingkan antara subjek obes dengan normal.

Pola temporal pada subjek dengan obesits atau resistensi insulin tidak berubah dibandingkan dengan subjek normal. Besarnya insulin basal yang dilepas adalah 50% dan terjadi sekresi impuls setiap 1,5-2 jam. Yang berbeda adalah amplitudo posprandial secara presentasi basal lebih besar pada subjek obes dibandingkan dengan normal.

Sekresi Insulin pada Subjek dengan Toleransi Glukosa Terganggu

Dengan kadar glukosa normal, mungkin sekresi insulin masih normal pada subjek dengan toleransi glukosa terganggu. Tetapi, ternyata terdapat gangguan sekresi insulin pada subjek dengan glukosa puasa yang normal dan kada HbA1C yang normaldengan kadar glukosa darah >140 mg/dL 2 jam setelah asupan glukosa oral 75 g. Sehingga sebetulnya defek dari sekresi insulin dapat dideteksi sebelum muncul hiperglikemia overt.

Pada tes glukosa oral terdapat kelambatan dalam terjadinya puncak konsentrasi insulin. Selain itu, kurva korelasi kadar sekresi insulin dengan kadar glukosa menjadi lebih landai (gambar di bawah). Kemampuansel beta pankres merespon perubahan kadar glukosa darah juga tidak sebaik dibandingkan subjek normal walaupun tidak sekentara pada subjek dengan diabetes.

Hubungan dosis-respon antara sekresi insulin dengan glukosa setelah puasa. BMI: body mass index; ISR: insulin secretory rate; CON: control; FDR: normoglycemic first-degree relatives of subjects with a family history of non–insulin-dependent diabetes mellitus; NIDDM: non–insulin-dependent diabetes mellitus; NDX: subjects with a nondiagnostic oral glucose tolerance test; IGT: impaired glucose tolerance;

Sekresi Insulin pada Diabetes Mellitus Tipe 2 (DMT2)

Pasien dengan diabetes tipe 2 biasanya dalam keadaan hiperinsulinemia. Namun kadar tersebut tidak bisa mengimbangi derajat resistensi insulin yang telah ada.

Ciri utama defek dari sel beta pankreas dari subjek dengan DMT2 adalah tidak adanya fase insulin eprtama terhadap beban glukosa intravena serta berkurangnya respon fase kedua. Gangguan ini ternyata tetap ada walaupun kontrol glikemik pasien sudah tercapai. Hal ini menajdi petunjuk adanya gangguan intrinsik dari sel beta pankreas pasien dengan DMT2.

Pola gangguan sekresi insulin juga terobservasi pada kelaurga dekat pasien DMT2 yang memiliki IGT yang ringan. Gangguan sekresi juga malah terlihat pada saudara kembar identik DMT2 yang normoglikemik. Hal ini mendukung teori bahwa pada pasien dengan DMT2 terdapat defek fungsi dari sel beta pankreas sejak sebelum muncul gangguan kadar glukosa darah.

Buku Referensi Kedokteran

Berikut ini adalah beberapa buku teks yang dapat dipilih sebagai bahan pembelajaran khususnya di bidang ilmu dasar kedokteran dan penyakit dalam. Format dapat berupa buku teks fisik maupun e-book (aplikasi Kindle Google Play Store atau Apple Apps Store). Adapun yang sering saya pakai misalnya:

Perlu saya informasikan apabila Anda membeli e-book atau bentuk fisik buku tersebut lewat tautan atau pencarian di laman ini, maka Caiherang akan mendapat komisi dari pembelian tersebut. Dana yang diperoleh akan dipakai untuk pemeliharaan rutin seperti server, plug-in, design software, dan keperluan lainnya baik untu keperluan rutin maupun perbaikan dari website Caiherang ini.

Kesimpulan

Memahami bagaimana proses sekresi insulin dapat membantu dalam penanganan pasien. Pemilihan pengobatan yang tepat serta teknik untuk meniru pola sekresi yang fisiologis dapat membantu memperbaiki luaran terapi dari pasien dengan diabetes.

Sumber

  1. Fu Z, R. Gilbert E, Liu D. Regulation of Insulin Synthesis and Secretion and Pancreatic Beta-Cell Dysfunction in Diabetes. Curr Diabetes Rev. 2012;9(1):25–53.
  2. Martin GM, Chen P-C, Devaraneni P, Shyng S-L. Pharmacological rescue of trafficking-impaired ATP-sensitive potassium channels. Front Physiol. 2013 Dec 24;4(December):386.
  3. Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, editors. Williams textbook of endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016. p. 1387–51.

Tinggalkan Balasan