Diagnosis dan Tatalaksana Febrile Neutropenia

Cecep Suryani Sobur Hematologi - Onkologi Medik, Kedokteran, Tropik-Infeksi Leave a Comment

Febrile neutropenia (FN) merupakan salah satu akibat berbahaya dari penurunan pertahanan tubuh saat jumlah neutrofil turun baik sebagai akibat pengobatan maupun perjalanan pernyakit. Neutrofil berperan penting dalam lini pertahanan utama menghadapi berbagai macam serangan kuman. Namun, keadaan neutropenia atau penurunan jumlah leukosit terkadang tidak dapat dihindari. Kondisi neutropenia dapat terjadi baik sebagai akibat pengobatan terutama obat-obatan antikanker ataupun sebagai kondisi penyakit tertentu yang menyebabkan produksi neurofil tertekan. FN merupakan salah satu keadaan kegawatdaruratan dan pemberian penanganan yang cepat dan tepat dapat mengurangi angka kematian maupun kesakitan secara signifikan.

Definisi Febrile Neutripenia (FN)

IDSA mendefiniskan bahwa FN terjadi apabila suhu tubuh dengan pengukuran oral tercatat ≥38,0°C setidaknya selama satu jam dalam keadaan jumah hitung neutrofil absolut <1500 sel /μL. Neutropenia berat didefinisikan sebagai jumlah hitung absolut neutrofil <500 /μL atau diperkirakan akan <500 /μL dalam 48 jam ke depan.

Berbagai Macam Etiologi Neutropenia Primer

  • Sindrom Cohen
    • Gangguan yang diturunkan yang mengenai berbagai bagian tubuh yang dicirikan keterlambatan tumbuh kembang, diasbilitas intelektual, mikrosefali, hipotonia, dan beberapa kasus neutropenia
  • Neutropenia siklik
    • Gangguan kongenital yang dicirikan terjadi episode neutropenia yang berulang
  • Sindrom Kostmann
    • Kelainan autosomal resesif yang jarang yang menyebabkan neutropenia yang berat dan biasanya terdeteksi segera setelah kelahiran
  • Sindrom Barth
    • Kelainan terkait kromosom X yang mengenai berbagai macam sistem organ termasuk neutropenia berat
  • Sindrom Chediak-Higashi
    • Sindrom kongenital yang menyerang terutama sistem imun tubuh

Bakteri Patogen yang Sering Menyebabkan Febrile Neutropenia

  • Patogen gram positif
    • Coagulase-negative staphylococci
    • Staphylococcus aureus, termasuk strain resisten methicillin
    • Enterococcus species, termasuk strain resisten vancomycin
    • Viridans group streptococci
    • Streptococcus pneumoniae
    • Streptococcus pyogenes
  • Patogen gram negatif
    • Escherichia coli
    • Klebsiella species
    • Enterobacter species
    • Pseudomonas aeruginosa
    • Citrobacter species
    • Acinetobacter species
    • Stenotrophomonas maltophilia

Tataksana Febrile Neutropenia

Bagan di bawah ini menjelaskan mengenai alur tatalaksana pasien dengan demam neutropenia

Stratifikasi Febrile Neutropenia

Seperti pada bagan di atas, setelah diketahui terdapat demam dan adanya neutropenia, maka untuk menentukan tatalaksana lanjutan, dilakukan penilaian kelompok risiko pasien dengan febrile neutropenia. Kelompok risiko terbagi ke dalam risiko tinggi dan rendah dengan kriteria tertera di bawah ini:

  • Risiko tinggi
    • Neutropenia >7 hari
    • Neutropenia dengan hitung absolut neutrofil <100 /μL
    • Kondisi komorbid
    • Skor MASCC <21
  • Risiko rendah
    • Neutropenia diperkirakan berlangsung singkat
    • Tidak ada kondisi komorbid
    • Skor MASCC ≥21

Adapun kkor MASCC dalam menilai derajat febrile neutropenia dapat dilihat pada tabel di bawah

KategoriPoin
Beban infeksi: tidak ada atau gejala ringan5
Tidak ada hipotensi (sistolik <90 mmHg)5
Tidak ada PPOK4
Tumor solid atau tidak ada infeksi jamur invasif sebelumnya4
Rawat jalan3
Beban penyakit: gejala sedang3
Tidak dehidrasi3
Usia <60 tahun2

Pemberian Antibiotika Empiris untuk Febrile Neutropenia

Setelah ditetapkan klasifikasi pasien menurut faktor risiko, maka selanjutnya memilih antibiotika dengan ketentuan berikut:

  • Untuk pasien dengan risiko tinggi dan memerlukan perawatan rumah sakit, maka diberikan antibiotika monoterapi IV khususnya dengan beta laktam dengan aktivitas antipseudomonas
  • Antibiotik lain (aminoglikosida, fluoroquinolon, dan/atau vancomycin) dapat diberikan sebagai tambahan pada terapi inisial bila ada komplikasi (hipotensi dan penumonia) atau jika dicurigai/terbukti bakteri resisten
  • Vancomycin tidak direkomendasi sebagai terapi inisial standar untuk FN
  • Bakteri resisten
    • MRSA: tambahan awal vancomycin, linezolid, atau daptomycin
    • VRE: tambahan linezolid atau daptomycin
    • ESBL: karbapenem
    • KPC: polymyxin-colistin atau tigecycline
  • Antibiotik oral (rawat jalan)
    • Ciprofloxacin ditambah amoxicillin-clavulanate sebagai kombinasi
    • Jika sebelumnya sudah mendapat terapi profilaksis dengan fluoroquinolon, maka terapi empiris tidak memakai antibiotika fluoroquinolon.
  • Durasi antibiotika
    • Diberikan terus setidaknya selama durasi neutropenia (sampai hitung absolut neutrofil >500 /μL
    • Pada pasien demam tanpa penyebab yang jelas, pemberian regimen diteruskan sampai muncul tanda pemulihan sumsum tulang, secara tradisional jika hitung absolut neutrofil >500 /μL
    • Alternatif lain jika demam dan gejala infeksi sudah hilang namun pasien amsih mengalami neutropenia, dilanjutkan dengan pemberian antibiotika profilaksis berupa fluoroquinolone sampai terjadi pemulihan sumsum tulang
  • Antibiotika profilaksis
    • Fluoroquinolone untuk profilaksis pasien risiko tinggi dan perkiraan neutropenia >7 hari atau hitung absolut neutrofil <100 /μL
    • Tidak direkomendasikan penambahan antibiotika untuk gram positif sebagai tambahan terhadap fluoroquinolone
    • Antibiotika profilaksis tidak direkomendasikan rutin digunakan untuk pasien dengan risiko rendah atau diperkirakan neutropenia <7 hari

Evaluasi Febrile Neutropenia

Setelah diberikan antibiotika yang sesuai menurut strafikiasi faktor risiko, maka selanjutnya kita menilai keberhasilan terapi yang kita berikan. Alur evaluasi terapi ini adalah sebagai berikut:

Evaluasi awal FN

Untuk evaluasi awal febrile neutropenia perlu diperhatikan hal berikut:

  • Diambil setidaknya 2 set biakan darah dengan bila pasien memiliki akses vena sentral seperti CVC, salah satu set diperoleh dari setiap lumen dari akses sentral tersebut. Satu set lain berasal dari vena perifer
  • Apabila tidak ada akses sentral, dua set biakan darah dari tempat pengambilan vena yang berbeda. Volume biakan darah biasanya setidaknya 1% dari volume darah pada pasien dengan berat badan <40 kg
  • Spesimen biakan lain dari tempat kecurigaan infeksi harus diambil sesuai dengan indikasi klinis
  • Pemeriksaan rontgen toraks jika ada tanda dan gejala respirasi

Apabila masih terdapat demam setelah pemebrian antibiotika di awal (demam >4 hari), maka perlu kita evaluasi lebih lanjut mengikuti alur tatalaksana di bawah ini:

Evaluasi lanjutan jika 4 hari pemberian terapi masih demam

Infeksi Jamur pada Neutropenia

Dalam evaluasi lanjutan pada febrile neutropenia yang masih demam >4 hari, salah satu kecurigaan lanjutan adalah adanya infeksi jamur. Dalam menentukan terapi empiris untuk infeksi jamur ini kita harus melakukan kajian kemungkinan jamur penyebab. Untuk itu, kita harus mengetahui faktor risiko yang ada pada pasien. Di bawah ini adalah kondisi faktor risiko pada beberapa spesies penting jamur yang sering menjadi patogen pada manusia:

PatogenFaktor Risiko
Aspergillus sppNeutropenia
Allogenic HSCT
Penggunaan kortikosteroid lama
Imunosupresi sel T
Perawatan ICU
SOT (solid organ transplant)
Penyakit liver berat
PPOK
Aspergillosis subakut atau kronis
Riwayat TB, infeksi mycobacteria atipik, bronkiektasis, sarkoidosis, dan kanker paru
Penumocystis jiroveciInfeksi HIV dengan CD4+ <200 /mcL dan tidak mendapat profilaksis PIP
Defisiensi imun primer
Regimen imunosupresi jangka panjang untuk kelainan jaringan ikat, vaskulitis, atau SOT
Limfoma
Cryptococcus sppInfeksi HIV
Steroid dosis tinggi (>20 mg/haru prednison)
Limfoma atau leukemia kronik
Penyakit jaringan ikat
Diabetes
SOT
Sirosis hati
Sarkoidosis
Penggunaan anti-TNF
Candida sppPerawatan jangka lama
Kolonisasi Candida
Perawatan ICU
Luka, luka bakar, ulserasi
SOT
HSCT
Tumor padat
Kortikosteroid
Antibiotika spektrum luas
Bedah gastrointestinal
Akses atau alat intravaskular sentral

Pemberian Antijamur Empiris

  • Terapi empiris antijamur dan evaluasi bukti infeksi jamur invasif dilakukan pada demam persisten setelah pemberian antibiotika 4-7 hari atau diperkirakan akan tetap neutropenia >7 hari
  • Candidiasis
    • Diagnosis tidak mudah, dapat terjadi hasil negatif palsu
      • Skor Candida (kolonisasi Candida multifokal skor 1; bedah saat masuk skor 1; sepsis skor 2; dan nutrisi parenteral total skor 1)
      • Jika skor Candida ≥3, kemungkinan untuk infeksi invasif meningkat, dapat dipertimbangkan pemberian antijamur empiris
      • Diagnosis serologis bisa manna atau β-D-glucan (BDG)
    • Anticandida: fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, micafungin, dan caspofungin
  • Aspergillosis
    • Profilaksis aaspergillosis invasif berupa posaconazole
    • Profilaksis diberikan untuk pasien usia >13 tahun yang akan menjalani kemoterapi intensi untuk AML atau MDS dengan risiko aspergillosis yang bermakna
    • Gambaran klinis aspergillosis
      • Aspergillosis akut
      • Aspergillosis paru kronik
      • Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA)
    • Diagnosis serologis: galaktomannan, BDG
  • Pneumocystis jiroveciiFaktor risiko pada keganasan hematologi
    • Allogenic HSCT
    • ALL
    • Untuk anak-anak, AML atau limfoma protokol apapun
    • Autologous HSCT
    • Regimen R-CHOP14, dosis tinggi methotrexate
    • Lymphocyte depleting agents (alemtuzumab) atau CD4 <200 /μL sebelum menjalani kemoterapi
    • Kortikosteroid setara prednison 16-25 mg atau deksametason ≥4 mg dengan rencana durasi pemberian ≥4 minggu
    • Regimen FCR, ABVD, gemcitabine
Konsep dan istilah pada tatalaksana kemungkinan infeksi atau terbukti infeksi jamur invasif

Antiviral

Dalam keadaan tertentu juga perlu dipertimbangkan pemberian antiviral. Adapun hal-hal yang harus diperhatikan adalah sebagai berikut:

  • Pasien dengan HSV seropositif dan akan menjalani allogenic HSCT atau kemoterapi induksi untuk leukemia harus diberikan profilaksis antiviral (acyclovir) terlebih dahulu
  • Pengobatan HSV atau varicella-zoster hanya diberikan jika terdapat infeksi aktif
  • Vaksinasi tahunan influenza dengan vaksin inaktif direkomendasikan untuk semua pasien kanker

Profilaksis Primer Neutropenia dengan GCSF

Profilaksis primer neutropenia pada siklus pertama kemoterapi dapat diberikan dengan GCSF. Profilaksis primer ini dilakukan apabila perkiraan risiko kejadian febrile neutropenia ≥20% berdasarkan profil pasien, penyakit, dan regimen kemoetrapi. Adapun faktor risiko terjadinya FN adalah sebagai berikut

  • Usia ≥65 tahun
  • Penyakit tahap lanjut
  • Sebelumnya telah mendapat kemoterapi atau radioterapi
  • Neutropenia yang telah ada sebelumnya atau infiltrasi tumor ke sumsum tulang
  • Infeksi
  • Luka terbuka atau pembedahan yang baru
  • Performance status buruk atau status nutrisi buruk
  • Fungsi ginjal buruk
  • Disfungsi hati, terutama bila ada peningkatan bilirubin
  • Penyakit kardiovaskular
  • Kondisi komorbid multipel
  • Infeksi HIV

Profilaksis Sekunder Neutropenia

Profilaksis sekunder diberikan apabila pasien mengalami komplikasi neutropenia pada siklus kemoterapi sebelumnya. Apabila akan dilakukan kemoterapi lagi, dipertimbangkan pengurangan dosis kemoterapi untuk mengurangi kemungkinan  dapat akan berpengaruh terhadap kesintasan. Sebab itu, tetap diberikan regimen kemoterapi dosis penuh dengan pemberian GCSF sebagai profilaksis sekunder neutropenia.

Indikasi Pemberian GCSF

  • GCSF tidak rutin diberikan pada pasien neutropenia yang tidak demam
  • GCSF juga tidak diberikan sebagai terapi adjunctive dengan antibiotika pada pasien FN dengan risiko kompliksi infeksi yang tinggi atau memiliki prognostik yang jelek

Dosis GCSF

  • Filgastrim
    • Diberikan 1-3 hari setelah kemoterapi myelotoksik
    • Pada keadaan obat dosis tinggi atau autologous stem cell rescue, filgastrim dapat diberikan 1-5 hari setelah pemebrian kemoterapi
    • Pemberian filgastrim diteruskan sampai ANC ≥2 sampai 3 x 109/L
    • Untuk mobilisasi sel progenitor darah perifer, filgastrum diberikan ≥4 hari sbelum leukaparesis pertama dan dilanjutkan sampai leukapharesis terakhir
    • Pada dewasa dosis filgastrim adalah 5 μg/kg per hari kecuali mobilisasi sel progenitor darah tepi dibutuhkan 10 μg/kg per hari
    • Filgastrim disarankan diberikan secara subkutan
  • Tbo-filgastrim
    • Diberikan 1-3 hari setelah kemoterapi myelotoksik
    • Pada dewasa dosis adalah 5 μg/kg per hari
    • Disarankan diberikan secara subkutan
  • Pegfilgastrim
    • Dosis 6 mg, diberian 1-3 hari setelah kemoetrapi

Buku Referensi Kedokteran

Berikut ini adalah beberapa buku teks yang dapat dipilih sebagai bahan pembelajaran khususnya di bidang ilmu dasar kedokteran dan penyakit dalam. Format dapat berupa buku teks fisik maupun e-book (aplikasi Kindle Google Play Store atau Apple Apps Store). Adapun yang sering saya pakai misalnya:

Perlu saya informasikan apabila Anda membeli e-book atau bentuk fisik buku tersebut lewat tautan atau pencarian di laman ini, maka Caiherang akan mendapat komisi dari pembelian tersebut. Dana yang diperoleh akan dipakai untuk pemeliharaan rutin seperti server, plug-in, design software, dan keperluan lainnya baik untu keperluan rutin maupun perbaikan dari website Caiherang ini.

Kesimpulan

Demam neutropenia menjadi kondisi komplikasi penting khususnya dengan penggunaan kemoterapi yang dapat menyebabkan mielosupresi. Konfisi ini merupakan keadaan kegawatan dalam bidang hematologi. Mengenali secara cepat dan pemberian antibiotika empiris yang sesuai dapat mengurangi angka kematian maupun morbiditas.

Sumber

  1. Bassetti M, Righi E. Overview of Fungal Infections–The Italian Experience. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Oct;36(5):796–805.
  2. Cooley L, Dendle C, Wolf J, Teh BW, Chen SC, Boutlis C, et al. Consensus guidelines for diagnosis, prophylaxis and management of Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological and solid malignancies, 2014. Intern Med J. 2014;44(12):1350–63.
  3. Freemantle N, Tharmanathan P, Herbrecht R. Systematic review and mixed treatment comparison of randomized evidence for empirical, pre-emptive and directed treatment strategies for invasive mould disease. J Antimicrob Chemother. 2011 Jan;66 Suppl 1:i25-35.
  4. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56–93.
  5. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, Carson KR, Crawford J, Cross SJ, et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015 Oct 1;33(28):3199–212.
  6. White L, Ybarra M. Neutropenic fever. Emerg Med Clin North Am. 2014 Aug;32(3):549–61.

Tinggalkan Balasan