Diagnosis dan Tatalaksana Febrile Neutropenia

Febrile neutropenia (FN) merupakan salah satu akibat berbahaya dari penurunan pertahanan tubuh saat jumlah neutrofil turun baik sebagai akibat pengobatan maupun perjalanan pernyakit. Neutrofil berperan penting dalam lini pertahanan utama menghadapi berbagai macam serangan kuman. Namun, keadaan neutropenia atau penurunan jumlah leukosit terkadang tidak dapat dihindari. Kondisi neutropenia dapat terjadi baik sebagai akibat pengobatan terutama obat-obatan antikanker ataupun sebagai kondisi penyakit tertentu yang menyebabkan produksi neurofil tertekan. FN merupakan salah satu keadaan kegawatdaruratan dan pemberian penanganan yang cepat dan tepat dapat mengurangi angka kematian maupun kesakitan secara signifikan.

Definisi Febrile Neutripenia (FN)

IDSA mendefiniskan bahwa FN terjadi apabila suhu tubuh dengan pengukuran oral tercatat ≥38,0°C setidaknya selama satu jam dalam keadaan jumah hitung neutrofil absolut <1500 sel /μL. Neutropenia berat didefinisikan sebagai jumlah hitung absolut neutrofil <500 /μL atau diperkirakan akan <500 /μL dalam 48 jam ke depan.

Berbagai Macam Etiologi Neutropenia Primer

• Sindrom Cohen
  • Gangguan yang diturunkan yang mengenai berbagai bagian tubuh yang dicirikan keterlambatan tumbuh kembang, diasbilitas intelektual, mikrosefali, hipotonia, dan beberapa kasus neutropenia
• Neutropenia siklik
  • Gangguan kongenital yang dicirikan terjadi episode neutropenia yang berulang
• Sindrom Kostmann
  • Kelainan autosomal resesif yang jarang yang menyebabkan neutropenia yang berat dan biasanya terdeteksi segera setelah kelahiran
• Sindrom Barth
  • Kelainan terkait kromosom X yang mengenai berbagai macam sistem organ termasuk neutropenia berat
• Sindrom Chediak-Higashi
  • Sindrom kongenital yang menyerang terutama sistem imun tubuh

Bakteri Patogen yang Sering Menyebabkan Febrile Neutropenia

• Patogen gram positif
  • Coagulase-negative staphylococci
  • Staphylococcus aureus, termasuk strain resisten methicillin
  • Enterococcus species, termasuk strain resisten vancomycin
  • Viridans group streptococci
  • Streptococcus pneumoniae
  • Streptococcus pyogenes
• Patogen gram negatif
  • Escherichia coli
  • Klebsiella species
  • Enterobacter species
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Citrobacter species
  • Acinetobacter species
  • Stenotrophomonas maltophilia

Evaluasi Febrile Neutropenia

Setelah diberikan antibiotika yang sesuai menurut strafikiasi faktor risiko, maka selanjutnya kita menilai keberhasilan terapi yang kita berikan. Alur evaluasi terapi ini adalah sebagai berikut:

Untuk evaluasi awal febrile neutropenia perlu diperhatikan hal berikut:

• Diambil setidaknya 2 set biakan darah dengan bila pasien memiliki akses vena sentral seperti CVC, salah satu set diperoleh dari setiap lumen dari akses sentral tersebut. Satu set lain berasal dari vena perifer
• Apabila tidak ada akses sentral, dua set biakan darah dari tempat pengambilan vena yang berbeda. Volume biakan darah biasanya setidaknya 1% dari volume darah pada pasien dengan berat badan <40 kg
• Spesimen biakan lain dari tempat kecurigaan infeksi harus diambil sesuai dengan indikasi klinis
• Pemeriksaan rontgen toraks jika ada tanda dan gejala respirasi

Apabila masih terdapat demam setelah pemebrian antibiotika di awal (demam >4 hari), maka perlu kita evaluasi lebih lanjut mengikuti alur tatalaksana di bawah ini:

Infeksi Jamur pada Neutropenia

Dalam evaluasi lanjutan pada febrile neutropenia yang masih demam >4 hari, salah satu kecurigaan lanjutan adalah adanya infeksi jamur. Dalam menentukan terapi empiris untuk infeksi jamur ini kita harus melakukan kajian kemungkinan jamur penyebab. Untuk itu, kita harus mengetahui faktor risiko yang ada pada pasien. Di bawah ini adalah kondisi faktor risiko pada beberapa spesies penting jamur yang sering menjadi patogen pada manusia:

Patogen	Faktor Risiko
Aspergillus spp	Neutropenia
	Allogenic HSCT
	Penggunaan kortikosteroid lama
	Imunosupresi sel T
	Perawatan ICU
	SOT (solid organ transplant)
	Penyakit liver berat
	PPOK
	Aspergillosis subakut atau kronis
	Riwayat TB, infeksi mycobacteria atipik, bronkiektasis, sarkoidosis, dan kanker paru
Penumocystis jiroveci	Infeksi HIV dengan CD4+ <200 /mcL dan tidak mendapat profilaksis PIP
	Defisiensi imun primer
	Regimen imunosupresi jangka panjang untuk kelainan jaringan ikat, vaskulitis, atau SOT
	Limfoma
Cryptococcus spp	Infeksi HIV
	Steroid dosis tinggi (>20 mg/haru prednison)
	Limfoma atau leukemia kronik
	Penyakit jaringan ikat
	Diabetes
	SOT
	Sirosis hati
	Sarkoidosis
	Penggunaan anti-TNF
Candida spp	Perawatan jangka lama
	Kolonisasi Candida
	Perawatan ICU
	Luka, luka bakar, ulserasi
	SOT
	HSCT
	Tumor padat
	Kortikosteroid
	Antibiotika spektrum luas
	Bedah gastrointestinal
	Akses atau alat intravaskular sentral

Pemberian Antijamur Empiris

• Terapi empiris antijamur dan evaluasi bukti infeksi jamur invasif dilakukan pada demam persisten setelah pemberian antibiotika 4-7 hari atau diperkirakan akan tetap neutropenia >7 hari
• Candidiasis
  • Diagnosis tidak mudah, dapat terjadi hasil negatif palsu
    • Skor Candida (kolonisasi Candida multifokal skor 1; bedah saat masuk skor 1; sepsis skor 2; dan nutrisi parenteral total skor 1)
    • Jika skor Candida ≥3, kemungkinan untuk infeksi invasif meningkat, dapat dipertimbangkan pemberian antijamur empiris
    • Diagnosis serologis bisa manna atau β-D-glucan (BDG)
  • Anticandida: fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, micafungin, dan caspofungin
• Aspergillosis
  • Profilaksis aaspergillosis invasif berupa posaconazole
  • Profilaksis diberikan untuk pasien usia >13 tahun yang akan menjalani kemoterapi intensi untuk AML atau MDS dengan risiko aspergillosis yang bermakna
  • Gambaran klinis aspergillosis
    • Aspergillosis akut
    • Aspergillosis paru kronik
    • Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA)
  • Diagnosis serologis: galaktomannan, BDG
• Pneumocystis jiroveciiFaktor risiko pada keganasan hematologi
  • Allogenic HSCT
  • ALL
  • Untuk anak-anak, AML atau limfoma protokol apapun
  • Autologous HSCT
  • Regimen R-CHOP14, dosis tinggi methotrexate
  • Lymphocyte depleting agents (alemtuzumab) atau CD4 <200 /μL sebelum menjalani kemoterapi
  • Kortikosteroid setara prednison 16-25 mg atau deksametason ≥4 mg dengan rencana durasi pemberian ≥4 minggu
  • Regimen FCR, ABVD, gemcitabine

Antiviral

Dalam keadaan tertentu juga perlu dipertimbangkan pemberian antiviral. Adapun hal-hal yang harus diperhatikan adalah sebagai berikut:

• Pasien dengan HSV seropositif dan akan menjalani allogenic HSCT atau kemoterapi induksi untuk leukemia harus diberikan profilaksis antiviral (acyclovir) terlebih dahulu
• Pengobatan HSV atau varicella-zoster hanya diberikan jika terdapat infeksi aktif
• Vaksinasi tahunan influenza dengan vaksin inaktif direkomendasikan untuk semua pasien kanker

Profilaksis Primer Neutropenia dengan GCSF

Profilaksis primer neutropenia pada siklus pertama kemoterapi dapat diberikan dengan GCSF. Profilaksis primer ini dilakukan apabila perkiraan risiko kejadian febrile neutropenia ≥20% berdasarkan profil pasien, penyakit, dan regimen kemoetrapi. Adapun faktor risiko terjadinya FN adalah sebagai berikut

• Usia ≥65 tahun
• Penyakit tahap lanjut
• Sebelumnya telah mendapat kemoterapi atau radioterapi
• Neutropenia yang telah ada sebelumnya atau infiltrasi tumor ke sumsum tulang
• Infeksi
• Luka terbuka atau pembedahan yang baru
• Performance status buruk atau status nutrisi buruk
• Fungsi ginjal buruk
• Disfungsi hati, terutama bila ada peningkatan bilirubin
• Penyakit kardiovaskular
• Kondisi komorbid multipel
• Infeksi HIV

Profilaksis Sekunder Neutropenia

Profilaksis sekunder diberikan apabila pasien mengalami komplikasi neutropenia pada siklus kemoterapi sebelumnya. Apabila akan dilakukan kemoterapi lagi, dipertimbangkan pengurangan dosis kemoterapi untuk mengurangi kemungkinan  dapat akan berpengaruh terhadap kesintasan. Sebab itu, tetap diberikan regimen kemoterapi dosis penuh dengan pemberian GCSF sebagai profilaksis sekunder neutropenia.

Indikasi Pemberian GCSF

• GCSF tidak rutin diberikan pada pasien neutropenia yang tidak demam
• GCSF juga tidak diberikan sebagai terapi adjunctive dengan antibiotika pada pasien FN dengan risiko kompliksi infeksi yang tinggi atau memiliki prognostik yang jelek

Dosis GCSF

• Filgastrim
  • Diberikan 1-3 hari setelah kemoterapi myelotoksik
  • Pada keadaan obat dosis tinggi atau autologous stem cell rescue, filgastrim dapat diberikan 1-5 hari setelah pemebrian kemoterapi
  • Pemberian filgastrim diteruskan sampai ANC ≥2 sampai 3 x 10⁹/L
  • Untuk mobilisasi sel progenitor darah perifer, filgastrum diberikan ≥4 hari sbelum leukaparesis pertama dan dilanjutkan sampai leukapharesis terakhir
  • Pada dewasa dosis filgastrim adalah 5 μg/kg per hari kecuali mobilisasi sel progenitor darah tepi dibutuhkan 10 μg/kg per hari
  • Filgastrim disarankan diberikan secara subkutan
• Tbo-filgastrim
  • Diberikan 1-3 hari setelah kemoterapi myelotoksik
  • Pada dewasa dosis adalah 5 μg/kg per hari
  • Disarankan diberikan secara subkutan
• Pegfilgastrim
  • Dosis 6 mg, diberian 1-3 hari setelah kemoetrapi

Kesimpulan

Demam neutropenia menjadi kondisi komplikasi penting khususnya dengan penggunaan kemoterapi yang dapat menyebabkan mielosupresi. Konfisi ini merupakan keadaan kegawatan dalam bidang hematologi. Mengenali secara cepat dan pemberian antibiotika empiris yang sesuai dapat mengurangi angka kematian maupun morbiditas.

Sumber

1. Bassetti M, Righi E. Overview of Fungal Infections–The Italian Experience. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Oct;36(5):796–805.
2. Cooley L, Dendle C, Wolf J, Teh BW, Chen SC, Boutlis C, et al. Consensus guidelines for diagnosis, prophylaxis and management of Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological and solid malignancies, 2014. Intern Med J. 2014;44(12):1350–63.
3. Freemantle N, Tharmanathan P, Herbrecht R. Systematic review and mixed treatment comparison of randomized evidence for empirical, pre-emptive and directed treatment strategies for invasive mould disease. J Antimicrob Chemother. 2011 Jan;66 Suppl 1:i25-35.
4. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56–93.
5. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, Carson KR, Crawford J, Cross SJ, et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015 Oct 1;33(28):3199–212.
6. White L, Ybarra M. Neutropenic fever. Emerg Med Clin North Am. 2014 Aug;32(3):549–61.