Sel Stelata dan Peranannya pada Penyakit Sirosis dan Kanker Hati

Cecep Suryani Sobur Hepatologi, Kedokteran 2 Comments

Pada artikel sebelumnya mengenai patogenesis terjadinya sirosis hati, disinggung sedikit mengenai peran sel stelata pada proses sirosis. Ternyata sel ini memiliki peran yang cukup banyak dan penting. Oleh sebab itu, pada artikel ini akan dikupas mengenai apa dan bagaimana sel ini berfungsi dalam berbagai macam kondisi khususnya sirosis dan kanker hati. Tentu untuk menjelaskan secara terperinci, artikel ini kurang cukup. Tetapi, saya akan mencoba mengupasnya secara garis besar.

Apakah Sel Stelata Itu?

Sel ini dikenal juga sebagai sel perisinusoidal atau sel Ito. Sel ini berada di ruang perisinusoidal dari hati atau dikenal dengan nama celah Disse. Gambar di bawah ini adalah skema mengenai tempat atau keberadaan dari sel Ito tersebut:

Tempat sel stelata di celah Disse
Skema tempat celah Disse dan keberadaan sel stelata di hati.

Fungsi Fisiologis Sel Stelata

Dalam keadaan normal, sel Ito berada dalam kondisi cenderung tidak aktif. Pada ini banyak terdapat droplet lipid yang di dalamnya disimpan vitamin A sebagai ester retinol. Dalam kondisi ini sebenarnya fungsi dari sel Ito masih menyimpan banyak pertanyaan. Beberapa penelitian memperlihatkan fungsi sel ini sebagai antigen presenting cell (APC) di hati. Selain itu, sel Ito juga berperan dalam berbagai proses di hati yaitu:

  • Kontribusi pada perkembangan hati
    • Membantu perkembangan organ hati berupa maturasi sel hati melalui parakrin
    • Pleiotrophin disekresikan oleh prekursor sel Itomembantu dalam organogenesis dan regenerasi sel hati
    • Epimorphin ditemukan terlibat dalam diferensiasi dan morfogenesis sel kloangiosit
  • Metabolisme retinoid
  • Sekresi berbagai regulator
    • Growth factor, HGF yang merupakan mitogen kuat untuk hepatosit, VEGF, IGF-I dan IGF-II, TGF-α, EGF, stem cell factor, fibroblast growth factor (FGF)
    • Neurotophin
      • NGF, berfungsi terutama untuk aktivasi sel Itodan perbaikan jaringan yang rusak
    • Mediator lain seperti endothelin-1 (ET-1) yang merupakan vasokonstriktor kuat, adrenomedullin (ADM)
  • Metabolisme dan detoksifikasi obat
    • Ekspresi alkohol dan asetialdehid dehidrogenase untuk detoksifikasi etanol

Aktivasi Sel Stelata

Sel Ito menjadi aktif dipicu oleh adanya kerusakan hati. Sel yang aktif memperlihatkan aktivitas proliferasi, kontraktilitas, dan kemotaksis. Dalam keadaan ini, sel Ito menjadi sumber dari produksi matriks ekstraseluler. Salah satu matriks ekstraseluler yang diproduksi adalah kolagen yang kemudian berperan dalam proses terjadinya sirosis hati. Adapun proses aktivasi ini meliputi fase inisiasi dan fase pemeliharaan atau perpetuasi. Adapun jalur sinyal yang terlibat dalam aktivasi sel stelata adalah sebagai berikut:

Sitokin yang terlibat dalam aktivasi sel Ito

Aktivasi sel Ito ini banyak dipicu baik dari sel-sel residen di hati maupun sel-sel retikuloendotel. Regulasi yang terjadi dapat berupa regulasi positif maupun negatif. Di bawah ini adalah bagan mengenai faktor-faktor regulasi eksternal yang mempengaruhi aktivasi dari sel stelata.

Regulasi ekstraseluler dari aktivasi sel Ito
Regulasi ekstraseluler dari akativasi sel stelata. Tanda panah berarti promosi aktivasi sedangan tanda garis berupa penghambatan aktivasi. Huruf warna merah mengindikasi regulator positif sedangkan merah regulator negatif.

Fase Inisiasi

Fase inisiasi aktivasi sel Ito menyebabkan perubahan ekspresi dan fenotip yang sehingga sel menjadi sensitif terhadap perubahan lingkungan jaringan hati. Permulaan aktivasi dimulai secara parakrin baik oleh endotel, platelet, sel imun, maupun hepatosit.

Endotel memegang peranan penting pada fase awal inisiasi dengan memperoduksi fibronektin dan TGF-β. Fibronectin menyebabkan sel stelata bermigrasi ke arah area jaringan hati yang cedera. Selain endotel, platelet juga berperan yaitu dengan mengeluarkan TGF-β, EGF, dan platelet- derived growth factor (PDGF). PDGF merupakan faktor mitogen sel Ito yang paling poten.

Makrofag merupakan sel imun yang berperan dalam aktivasi sel Ito. Perannya adalah menstimulai sintesis matriks, proliferasi, dan pelepasan retinoid. Cara makrofag menstimulasi sel Ito adalah dengan mensekresi TGF-β,TNF-α, MMP-9, dan produksi dari reactive oxygen species (ROS) serta lipid peroksida. ROS yang diproduksi makrofag juga dapat menginisiasi sinyal downstream termasuk osteopontin. Osteopontin ini berffungsi dalam induksi pembentukan kolagen dan terlibat dalam proses perpetuasi dari fenotip sel stelata yang teraktivasi.

Platelet atau trombosit juga memainkan perananan penting yaitu:

  1. Trombosit dapat mencegah aktivasi sel karena pada hewan coba, penurunan trombosit menyebabkan peningkatan ekspresi kolagen tipe I α1 dan α2.
  2. Jika trombosit terpapar sel Ito maka trombosit akan melepaskan HGF dan menghambat espresi gen kolagen tipe I
  3. Pada biakan sel manusia, adenosin yang dilepas trombosit menghambat aktivasi dari sel stelata

Peran hepatosit pada aktivasi sel Ito juga memegang peranan penting terutama saat mengalami cedera. Hepatosit yang cedera akan menghasilkan lipid peroksida dan badan apoptotik yang menginduksi sel stelata melalui jalur Fas dan TRAIL. Fase aktivasi tersebut dapat dilihat pada bagan di bawah ini:

Akibat perubahan aktivasi yang terkadi pada sel Ito
IRE1-Xbp1: Inositolrequiring enzyme 1-X-box transcription factor; VEGF: vascular endothelial growth factor; FGF: fibroblast growth factor; PDGF: plateletderived growth factor; FAK: focal adhesion kinase; ERK: Ras/Raf/MEK mitogen-activated protein kinase/ERK kinase/extracellular-signal-regulated kinase; NASH: non-alcoholic steatohepatitis; ASH: alcoholic steatohepatitis; TGF- β: transforming growth factor- β; TIMPs: tissue inhibitor of metalloproteinases; MMPs: matrix metalloproteinases.

Fase Perpetuasi

Fase perpetuasi adalah tahap dimana sel stelata tetap bertahan dalam kondisi teraktivasi. Saat kondisi normal setelah cedera, sel akan kembali ke fase normal atau quiescent. Namun beberapa kondisi dapat mempertahankan keadaan teraktivasi. Dalam keadaan perpertuasi ini sel stelata menjadi aktif berproliferasai, memiliki kontraktilitas, berperan dalam fibrogenesis, melakukan degradasi matriks, dan aktif dalam kemotaksis. Proses ini dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

Peran sentral sel Ito pada fase inisiasi dan perpetuasi sirosis hati
FGF, fibroblast growth factor; ET-1, endothelin-1; NK, natural killer; NO, nitric oxide; MT, membrane type.

Peran Sel Stelata dalam Perkembangan Kanker Hati/Hepatocellular Carcinoma (HCC)

Peran sel Ito dalam perkembangan HCC adalah menyebabkan aberansi proliferasi dan regenerasi dari hepatosit. Sel yang teraktivasi berada di antara endotel dan trabekula dari jaringan HCC. Keberadaan media jaringan yang kaya akan sel stelata meningkatkan proliferasi dan migrasi dari HCC. Secara garis besar peranan sel stelata dalam perkembangan HCC diperlihatkan pada gambar di bawah ini:

Sel Ito dalam patogenesis HCC

Potensi Sel Stelata Sebagai Target Terapi

Selama ini pengobatan sirosis terutama dengan mengatasi penyebab kerusakan hati yang mendasari. Dengan mengingat pentingnya peran sel stelata pada proses sirosis, pengembangan obat yang ditujukan untuk menghambat fungsi sel stelata menjadi menarik. Beberapa strategi yang mungkin diambil seperti obat-obatan yang menghambat autofagi , induksi apopotosis, induksi penuaan sel atau agen fibrinolitik yang spesifik terhadap produk sel stelata. Memang sampai saat ini belum ada obat golongan anti sel Ito yang dikembangkan dan disetujui penggunaannya secara luas. Gambar di bawah ini memperlihatkan potensi pengobatan yang menargetkan sel stelata:

Berbagai pengobatan yang menargetkan sel stelata
Berbagai pengobatan yang menargetkan sel stelata

Buku Referensi Kedokteran

Berikut ini adalah beberapa buku teks yang dapat dipilih sebagai bahan pembelajaran khususnya di bidang ilmu dasar kedokteran dan penyakit dalam. Format dapat berupa buku teks fisik maupun e-book (aplikasi Kindle Google Play Store atau Apple Apps Store). Adapun yang sering saya pakai misalnya:

Perlu saya informasikan apabila Anda membeli e-book atau bentuk fisik buku tersebut lewat tautan atau pencarian di laman ini, maka Caiherang akan mendapat komisi dari pembelian tersebut. Dana yang diperoleh akan dipakai untuk pemeliharaan rutin seperti server, plug-in, design software, dan keperluan lainnya baik untu keperluan rutin maupun perbaikan dari website Caiherang ini.

Kesimpulan

Dalam keadaan normal, sel stelata cenderung aktif. Namun jika terjadi kerusakan hari misalnya pada hepatitis kronis, sel ini menjadi teraktivasi. Aktivasi sel dalam memproduksi matriks jaringan khususnya kolagen menjadikan sel ini berperan penting dalam proses terjadinya sirosis hati maupun HCC.

Sumber

  1. Ezhilarasan D, Sokal E, Najimi M. Hepatic fibrosis: It is time to go with hepatic stellate cell-specific therapeutic targets. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2018 Jun;17(3):192–7.
  2. Higashi T, Friedman SL, Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv Drug Deliv Rev. 2017;121(5):27–42.
  3. Puche JE, Saiman Y, Friedman SL. Hepatic stellate cells and liver fibrosis. Compr Physiol. 2013;3(4):1473–92.
  4. Tsuchida T, Friedman SL. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(7):397–411.
  5. Yin C, Evason KJ, Asahina K, Stainier DYR. Hepatic stellate cells in liver development, regeneration, and cancer. J Clin Invest. 2013 May;123(5):1902–10

Comments 2

  1. Bagaimana cara menyembuhkan fibrosis agar tidak berubah menjadi sirosis? Saya penderita Hepatitis B sdh 6 bulan terapi dg sebivo tetapi selama 6 bulan ini terjadi kenaikan drastis pada fibrosis saya. Awal sblum terapi hanya F0-F1. Tetapi skrg sdh F2-F3. Ini mmbuat saya bingung, karena saya sdh terapi antivirus tetapi tetep ada kenaikan fibrosis. Bgmn solusinya? Terimakasih

    1. Post
      Author

      Menyetop kerusakan hati. Ada hepatitis B dan C diobati. Fibrosisnya nambah ada kemungkinan sebivo kurang efeknya, karena itu cek HBV-DNA. Kalau HBV-DNA tidak terdeteksi berarti pengobatan hepatiti B berhasil. Kalau masih ada, berarti penyebab fibrosis nambah adalah hepatitis B yang resisten terhadap sebivo. Karena itu, menurut saya, cek dahulu HBV-DNA.

Tinggalkan Balasan