Sel Stelata dan Peranannya pada Penyakit Sirosis dan Kanker Hati

Pada artikel sebelumnya mengenai patogenesis terjadinya sirosis hati, disinggung sedikit mengenai peran sel stelata pada proses sirosis. Ternyata sel ini memiliki peran yang cukup banyak dan penting. Oleh sebab itu, pada artikel ini akan dikupas mengenai apa dan bagaimana sel ini berfungsi dalam berbagai macam kondisi khususnya sirosis dan kanker hati. Tentu untuk menjelaskan secara terperinci, artikel ini kurang cukup. Tetapi, saya akan mencoba mengupasnya secara garis besar.

Apakah Sel Stelata Itu?

Sel ini dikenal juga sebagai sel perisinusoidal atau sel Ito. Sel ini berada di ruang perisinusoidal dari hati atau dikenal dengan nama celah Disse. Gambar di bawah ini adalah skema mengenai tempat atau keberadaan dari sel Ito tersebut:

Fungsi Fisiologis Sel Stelata

Dalam keadaan normal, sel Ito berada dalam kondisi cenderung tidak aktif. Pada ini banyak terdapat droplet lipid yang di dalamnya disimpan vitamin A sebagai ester retinol. Dalam kondisi ini sebenarnya fungsi dari sel Ito masih menyimpan banyak pertanyaan. Beberapa penelitian memperlihatkan fungsi sel ini sebagai antigen presenting cell (APC) di hati. Selain itu, sel Ito juga berperan dalam berbagai proses di hati yaitu:

• Kontribusi pada perkembangan hati
  • Membantu perkembangan organ hati berupa maturasi sel hati melalui parakrin
  • Pleiotrophin disekresikan oleh prekursor sel Itomembantu dalam organogenesis dan regenerasi sel hati
  • Epimorphin ditemukan terlibat dalam diferensiasi dan morfogenesis sel kloangiosit
• Metabolisme retinoid
• Sekresi berbagai regulator
  • Growth factor, HGF yang merupakan mitogen kuat untuk hepatosit, VEGF, IGF-I dan IGF-II, TGF-α, EGF, stem cell factor, fibroblast growth factor (FGF)
  • Neurotophin
    • NGF, berfungsi terutama untuk aktivasi sel Itodan perbaikan jaringan yang rusak
  • Mediator lain seperti endothelin-1 (ET-1) yang merupakan vasokonstriktor kuat, adrenomedullin (ADM)
• Metabolisme dan detoksifikasi obat
  • Ekspresi alkohol dan asetialdehid dehidrogenase untuk detoksifikasi etanol

Aktivasi Sel Stelata

Sel Ito menjadi aktif dipicu oleh adanya kerusakan hati. Sel yang aktif memperlihatkan aktivitas proliferasi, kontraktilitas, dan kemotaksis. Dalam keadaan ini, sel Ito menjadi sumber dari produksi matriks ekstraseluler. Salah satu matriks ekstraseluler yang diproduksi adalah kolagen yang kemudian berperan dalam proses terjadinya sirosis hati. Adapun proses aktivasi ini meliputi fase inisiasi dan fase pemeliharaan atau perpetuasi. Adapun jalur sinyal yang terlibat dalam aktivasi sel stelata adalah sebagai berikut:

Aktivasi sel Ito ini banyak dipicu baik dari sel-sel residen di hati maupun sel-sel retikuloendotel. Regulasi yang terjadi dapat berupa regulasi positif maupun negatif. Di bawah ini adalah bagan mengenai faktor-faktor regulasi eksternal yang mempengaruhi aktivasi dari sel stelata.

Fase Inisiasi

Fase inisiasi aktivasi sel Ito menyebabkan perubahan ekspresi dan fenotip yang sehingga sel menjadi sensitif terhadap perubahan lingkungan jaringan hati. Permulaan aktivasi dimulai secara parakrin baik oleh endotel, platelet, sel imun, maupun hepatosit.

Endotel memegang peranan penting pada fase awal inisiasi dengan memperoduksi fibronektin dan TGF-β. Fibronectin menyebabkan sel stelata bermigrasi ke arah area jaringan hati yang cedera. Selain endotel, platelet juga berperan yaitu dengan mengeluarkan TGF-β, EGF, dan platelet- derived growth factor (PDGF). PDGF merupakan faktor mitogen sel Ito yang paling poten.

Makrofag merupakan sel imun yang berperan dalam aktivasi sel Ito. Perannya adalah menstimulai sintesis matriks, proliferasi, dan pelepasan retinoid. Cara makrofag menstimulasi sel Ito adalah dengan mensekresi TGF-β,TNF-α, MMP-9, dan produksi dari reactive oxygen species (ROS) serta lipid peroksida. ROS yang diproduksi makrofag juga dapat menginisiasi sinyal downstream termasuk osteopontin. Osteopontin ini berffungsi dalam induksi pembentukan kolagen dan terlibat dalam proses perpetuasi dari fenotip sel stelata yang teraktivasi.

Platelet atau trombosit juga memainkan perananan penting yaitu:

1. Trombosit dapat mencegah aktivasi sel karena pada hewan coba, penurunan trombosit menyebabkan peningkatan ekspresi kolagen tipe I α1 dan α2.
2. Jika trombosit terpapar sel Ito maka trombosit akan melepaskan HGF dan menghambat espresi gen kolagen tipe I
3. Pada biakan sel manusia, adenosin yang dilepas trombosit menghambat aktivasi dari sel stelata

Peran hepatosit pada aktivasi sel Ito juga memegang peranan penting terutama saat mengalami cedera. Hepatosit yang cedera akan menghasilkan lipid peroksida dan badan apoptotik yang menginduksi sel stelata melalui jalur Fas dan TRAIL. Fase aktivasi tersebut dapat dilihat pada bagan di bawah ini:

Fase Perpetuasi

Fase perpetuasi adalah tahap dimana sel stelata tetap bertahan dalam kondisi teraktivasi. Saat kondisi normal setelah cedera, sel akan kembali ke fase normal atau quiescent. Namun beberapa kondisi dapat mempertahankan keadaan teraktivasi. Dalam keadaan perpertuasi ini sel stelata menjadi aktif berproliferasai, memiliki kontraktilitas, berperan dalam fibrogenesis, melakukan degradasi matriks, dan aktif dalam kemotaksis. Proses ini dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

Peran Sel Stelata dalam Perkembangan Kanker Hati/Hepatocellular Carcinoma (HCC)

Peran sel Ito dalam perkembangan HCC adalah menyebabkan aberansi proliferasi dan regenerasi dari hepatosit. Sel yang teraktivasi berada di antara endotel dan trabekula dari jaringan HCC. Keberadaan media jaringan yang kaya akan sel stelata meningkatkan proliferasi dan migrasi dari HCC. Secara garis besar peranan sel stelata dalam perkembangan HCC diperlihatkan pada gambar di bawah ini:

Potensi Sel Stelata Sebagai Target Terapi

Selama ini pengobatan sirosis terutama dengan mengatasi penyebab kerusakan hati yang mendasari. Dengan mengingat pentingnya peran sel stelata pada proses sirosis, pengembangan obat yang ditujukan untuk menghambat fungsi sel stelata menjadi menarik. Beberapa strategi yang mungkin diambil seperti obat-obatan yang menghambat autofagi , induksi apopotosis, induksi penuaan sel atau agen fibrinolitik yang spesifik terhadap produk sel stelata. Memang sampai saat ini belum ada obat golongan anti sel Ito yang dikembangkan dan disetujui penggunaannya secara luas. Gambar di bawah ini memperlihatkan potensi pengobatan yang menargetkan sel stelata:

Kesimpulan

Dalam keadaan normal, sel stelata cenderung aktif. Namun jika terjadi kerusakan hari misalnya pada hepatitis kronis, sel ini menjadi teraktivasi. Aktivasi sel dalam memproduksi matriks jaringan khususnya kolagen menjadikan sel ini berperan penting dalam proses terjadinya sirosis hati maupun HCC.

Sumber

1. Ezhilarasan D, Sokal E, Najimi M. Hepatic fibrosis: It is time to go with hepatic stellate cell-specific therapeutic targets. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2018 Jun;17(3):192–7.
2. Higashi T, Friedman SL, Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv Drug Deliv Rev. 2017;121(5):27–42.
3. Puche JE, Saiman Y, Friedman SL. Hepatic stellate cells and liver fibrosis. Compr Physiol. 2013;3(4):1473–92.
4. Tsuchida T, Friedman SL. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(7):397–411.
5. Yin C, Evason KJ, Asahina K, Stainier DYR. Hepatic stellate cells in liver development, regeneration, and cancer. J Clin Invest. 2013 May;123(5):1902–10