Trombosis pada Covid-19

Cecep Suryani Sobur Hematologi - Onkologi Medik, Kedokteran, Tropik-Infeksi Leave a Comment

Saat ini kita berhadapan dengan pandemi Covid-19 yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2. Penyakit ini merupakan penyakit baru yang banyak aspek baik penyakit maupun tatalaksana masih perlu untuk diteliti. Salah satu kondisi yang mendapat perhatian adalah tingginya kejadian trombosis pada Covid-19. Trombosis atau tromboemboli artinya terjadi pembentukan bekuan darah . Kondisi trombosis ini secara tidak lazim sering terjadi pada penderita Covid-19. Oleh sebab itu, penyebab kematian pada penderita Covid-19 tidak hanya akibat infeksi saluran napas tetapi juga disebabkan oleh kejadian tromboemboli. (Thumbnail by Narupon Promvichai from Pixabay)

Epidemiologi Trombosis pada Covid-19

Trombosis menjadi aspek penting pada kasus Covid-19 karena tingginya kasus trombosis pada pasien yang terinfeksi virus SARS-CoV-2. Penelitian menyebutkan bahwa insidens trombosis pada Covid-19 berat mencapai kira-kira 20% – 30% (Cui et al, 2020; Middledorp et al, 2020; Poissy et al,2020). Adapun pada penderita Covid-19 ringan-sedang yang dirawat di bangsal biasa, kejadian trombosis berkisar antara 0% – 8% (Marietta et al, 2020). Dengan demikian kejadian trombosis semakin tinggi seiring keparahan penyakit.

Jika kita bandingkan dengan data otopsi pasien yang meninggal akibat Covid-19, kejadian trombosis bahkan lebih tinggi yaitu 58% (Wichmann et al, 2020). Tingginya kejadian trombosis pada Covid-19 ini menandakan bahwa terdapat hubungan antara trombosis dengan Covid-19 sehingga pencegahan dan penangnan kejadian trombosis juga harus diterapkan pada penderita Covid-19. Apalagi prevalensi kejadian trombosis di atas didapat pada pasien yang sudah mendapatkan terapi pencegahan atau profilaksis trombosis sebelumnya.

Patofisiologi Trombosis pada Covid-19

Faktor yang meningkatkan kejadian trombosis pada Covid-19 dapat dilihat dari berbagai faktor. Mulai dari kerusakan endotel, faktor virus sendiri, gangguan mikrosirkulasi, dan sisi faktor inflamasi yang mencetuskan gangguan koagulasi yang menimbulkan trombosis. Berikut paparannya.

Trombogenesis pada Covid-19
Trombogenesis pada Covid-19

Gangguan Endotel

Virus SARS-CoV-2 masuk dan menginfeksi sel endotel pembuluh darah kapiler di alveolus serta sel pneumosit tipe I dan II. Dampak infeksi ini tampak dari penelitian yang dilakukan dari otopsi pasien Covid-19 yang meninggal. Terdapat penelitian yang menarik yang membandingkan paru pasien penderita Covid-19 dibandingkan dengan paru pasien yang meninggal akibat influenza (Ackermann et al,2020). Virus influenza sama-sama menyebabkan gangguan pernapasan namun terdapat perbedaan gambaran kerusakan yang disebabkan terhadap jaringan paru.

Pada paru yang terinfeksi SARS-CoV-2 didapatkan peningkatan angiogenesis tipe intususepsi. Angiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah baru. Akibat kerusakan jaringan, tentu menyebabkan

Perubahan kapiler paru penderita Covid-19
Perubahan kapiler paru penderita Covid-19. Panel A gambaran mikroskop elektron scanning (SEM) paru yang sehat. Gambar B pada penderita Covid-19. Panel C menunjukan pilar intusepsi kapiler dan panel D kerusakan endotel akibat virus dan tanda panah menunjukan keberadaan virus di dalam sel endotel. Disaur dari: Ackermann et al,2020

Kerusakan endotel ini tentu akan menyebabkan faktor pembekuan tissue factor terpapar ke plasma sehingga akan memulai kaskade koagulasi darah. Proses angiogenesis pun juga melibatkan sitokin yang akan mengaktivasi koagulasi darah. Oleh sebab itu, jelas bahwa baik kerusakan maupun respon endotel terhadap infeksi Covid-19 menyebabkan kondisi hypercoagulable state yang berarti peningkatan risiko kejadian tromboemboli.

Mikrotrombi (anak panah) pada paru pasien Covid-19
Mikrotrombi (anak panah) pada paru pasien Covid-19

Gangguan Aliran Darah pada Covid-19

Pada observasi diketahui bahwa Covid-19 berkaitan dengan hiperviskositas atau pengentalan darah. Viskositas ini berkorelasi dengan skor SOFA (sequential organfailure score). Semakin tinggi skor SOFA, maka viskositas penderita semakin tinggi.

Kondisi hiperviskositas ini selain mempermudah terjadi trombosis juga menajdi predisposisi cedera maupun disfungsi endotel. Salah satu penyebab tingginya viskositas pada penderita Covid-19 adalah bahwa Covid-19 bisa menyebabkan peningkatan fibrinogen yang signifikan. Fibrinogen merupakan penentu utama viskositas plasma darah. Adapun rasio fibrinogen terhadap albumin dapat menjadi prediktor buruknya progresi Covid-19.

Mikrosirkulasi juga memburuk pada Covid-19. Adanya mikrotrombi dan angiogenesis reaktif pada kapiler paru penderita Covid-19 menyebabkan gangguan mikrosirkulasi. Terjadinya mikrotrombi akan menyebabkan buruknya mikrosirkulasi dan kemudian akan turut mendorong terbentuknya trombus baru dan kemudian akan semakin menggambat sirkulasi darah lebih lanjut.

Dampak SARS-CoV-2 terhadap Reseptor Ace-2 dan Sistem Fibrinolitik

Reseptor Ace-2 merupakan reseptor yang digunakan oleh SARS-CoV-2 untuk masuk ke dalam sel. Setelah virus mengikat reseptor Ace-2 ini, maka terjadi internalisasi dan diikuti degradasi dari resepotr Ace-2 di lisosom. Akibatnya adalah terjadinya penurunan jumlah reseptor Ace-2 secara relatif di permukaan sel endotel.

Adapun Ace-2 sendiri merupakan regulator negatif dari RAAS (renin- angiotensin-aldosterone system). Di dalam kapiler, terdapat tarik ulur antara aksis reseptor Ace2/angiotensin1–7/Mas melawan aksi dari angiotensin II melalui aksi reseptor angiotensi tipe 1 (AT1R) yang merupakan regulator positif dari RAAS. AT1R ini kerjanya juga diperkuat oleh engiotensi IV.

Kontra regulasi angiotensin1–7 terhadap angiotensin II
Kontra regulasi angiotensin1–7 terhadap angiotensin II

Blokade dari reseptor angiotensin1–7/Mas dari observasi tikus knock-out atau blokade obat-obatan memperlihatkan terjadinya pembentukan trombus pada mencit. Adapun blokade langsung pada Ace-2 akan meningkatkan ukuran trombus pada hewan coba. Sebaliknya, memperkuat efek Ace-2 akan memperkuat efek antitrombotik.

Efek antkoagulan dari Ace-2 ini terjadi karena Ace2 berkontribusi dalam aktivasi dari tissue plasminogen activator (tPA). Adapun angiotensi II dan aktivasi AT1R akan menyebabkan pembentukan dan pelepasan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) dari sel endotel maupun sel otot polos. Oleh sebab itu, berkurangnya Ace-2 dari permukaan sel endotel akan merubah keseimbangan PAI-1/tPA ke arah kondisi protrombosis.

Potensi dampak downregulation Ace-2 akibat infeksi SARS-CoV-2
Potensi dampak downregulation Ace-2 akibat infeksi SARS-CoV-2

Pada observasi penderita Covid-19 juga ditemukan adanya peningkatan platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) (Qu et al, 2020). Diketahui bahwa PLR merupakan prediktor akan terjadinya kejadian trombosis dan supresi imun (Budzianowski J et al, 2017; Gasparyan AY et al, 2019).

Aktivasi Trombosit pada Covid-19

Aktivasi trombosit juga meningkat pada Covid-19. Aktivasi ini terjadi karena gangguan keseimbangan Ace-1/Ace-2. Bradikinin di belah oleh Ace-1 menjadi metabolit seperti bradikinin vasoaktif (108) dan des-Arg9-bradykinin yang didegradasi lebih lanjut oleh Ace-2. Tanpa adanya Ace-2, es-Arg9-bradykinin akab terakumulasi. Hal ini akan mengaktivasi neutrofil dan trombosit. Trombosit yang teraktivasi memiliki kecenderungan untuk menempel ke endotel vaskuler. Dengan adanya gangguan koagulasi, aktivasi trombosit akan semakin menambah kecenderungan trombosis pada Covid-19.

Aktivasi Komplemen

Dari otopsi penderita Covid-19 tampak adanya peningkatan aktivasi komplemen berupa deposit signifikan di mikrovaskulatur dari C5b-9 (membrane attack complex), C4b, dan mannose binding lectin (MBL)-asso- ciated serine protease (MASP)2 (Magro C et al, 2020). Aktivasi komplemen juga merupakan bagian penting pada proses pembentukan trombus.

Respon Hiperimun dan Trombosis

Covid-19 memberikan gambaran sepsis dan DIC. Sepsis merupakan kondisi hiperimun terhadap infeksi yang sering kali disertai dengan DIC. DIC ini sering kali muncul di fase akhir dari sepsis berat yang dicirikan trombosis di mikrosirkulasi. Apabila hanya terjadi kelainan laboratorium namun tidak ada bukti trombosis atau perdarahan dinamakan sepsis-induced coagulopathy (SIC). Dalam kondisi sepsis, trombosit dan leukosit yang teraktivasi akibat proses inflamasi akan mengaktivasi komplemen dan meningkatkan aktivasi kaskade koagulasi.

Adapun sitokin yang berperan besar pada kondisi hiperimun ini adalah IL-6 dan TNF-α. IL-6 berperan terutama melalui dua sinyal cis dan trans. Pada sunyal cis, IL-6 akan mengikat reseptor IL-6 yang terikat membran dan gp130 dimana sinyal tersebut diteruskan dlam bentuk aktivasi Janus kinase dan sinyal transduser dan aktivator dari transcription 3 protein (JAK-STAT3).

Pada sinyal trans, IL-6 mengikat reseptor IL-6 yang terlarut bebas di plasma yang akan meningkatkan sekresi dari vascular endothelial growth factor (VEGF) dan IL-8 namun mengurangi ekspresi E-cadherin di sel endotel. Akhir hilir dari aktivasi sitokin berlebihan ini adalah terjadinya acute respiratory distress syndrome (ARDS).

Peranan Nuclear Product pada Pembentukan Trombus Sepsis Akibat

Salah satu hal yang menarik dari pembentukan trombus saat sepesis adalah kontribusi dari faktor trombogenik berupa nuclear product. Yang dimaksud nuclear product adalah bagian inti sel yang terekspos pada lingkungan ekstraseluler. Struktur yang unik dari nuclear product ini pada sepsis adalah neutrophil extracellular trap (NET). NET adalah jaring yang terbentuk dari filamen kromatin yang tersusun atas histon dan DNA yang di sekitarnya menempel berbagai macam protein dan enzim lisosomal. Seperti namanya, NET terbentuk oleh neutrofil yang teraktivasi saat terjadinya infeksi atau inflamasi.

Selain neutrofil, NET juga dapat dihasilkan oleh sel imun innate lainnya seperti sel mast, eosinofil, dan makrofag. Di dalam darah, NET dapat berfungsi sebagai jejaring menangkap trombosit, sel darah, serta proteinlainnya. Selain itu, konstituennya juga memiliki sifat trombogenik. Histon dapat mengaktivasi trombosit baik dengan membuat eritrosit mengeluarkan fosfolipid anionik ke permukaan sel, lewat jalur aktivasi TLR4 dan TLR2 (memicu pelepasan poli-P dari trombosit) yang mengaktivasi koagulasi independen terhadap faktor XII, dan mengganggu aktivasi protein C.

Untuk melihat mekanisme NET terhadap trombosis ini dapat lebih lanjut disimak di gambar di bawah ini:

Peranan NET pada proses trombogenesis.
Peranan NET pada proses trombogenesis.

Pada Covid-19 yang berat dengan sepsis tentu aktivasi leukosit dan pembentukan NET juga terjadi. Ditambah gangguan pada Ace-2 dan faktor lainnya yang telah disebutkan di atas, maka sangat jelas bagaimana risiko trombosis ini akan meningkat dibandingkan pada infeksi lainnya.

Pencegahan dan Penanganan Trombosis pada Covid-19

Dari penjelasan di atas tampak bahwa trombosis memegang peranan penting pada patogenesis Covid-19. Karenanya, penanganan trombosis menjadi salah satu aspek yang diperhatikan dalam penangnanan pasien Covid-19. Pada pedoman penananganan Covid-19 yang dikeluarkan oleh IDI, antikoagulan menjadi salah satu bagian dari penanganan Covid-19 sedang berat. Adapun aspek pemakaian antikoagulan ini akan dibahas lebih terperinci berikut ini

Tes Fungsi Koagulasi

Pasien Covid-19 yang dirawat sebaiknya diperiksa fungsi koagulasi saat pertama masuk ke rumah sakit. Pemeriksaan yang dilakukan meliputi D-dimer, PT, aPTT, fibrinogen, dan darah perifer lengkap untuk melihat trombosit. Peningkatan D-dimer dan/atau turunnya fibrinogen menggambarkan aktivasi sistem koagulasi, petanda DIC, dan peningkatan risiko trombosis.

Profilaksis VTE

Disarankan untuk semua pasien Covid-19 yang dirawat di rumah sakit mendapatkan terapi profilaksis VTE berupa antikoagulan kecuali memilki kontraindikasi. Pada penelitian, pemberian profilaksis UFH atau enoksaparin pada pasien Covid-19 dengan SIC dan skor ≥4 dan D-dimer >6 kali batas atas normal menunjukan penurunan mortalitas yang signifikan.

Dosis yang diberikan adalah UFH 5000 IU dua kali sehari atau enoksaparin 40 mg sekali sehari. Terdapat perdebatan tentang diperlukannya peningkatan dosis yaitu UFH 7500 IU dua kali sehari dan enoksaparin 40 mg dua kali sehari. Namun belum ada bukti yang menyatakan pemberian dosis lebih besar lebih superior dibandingkan dosis standar. Walaupun demikian, pada pasien obes, pemberian dosis lebih tinggi ini dapat dibenarkan. Selain UFH dan enoksaparin, beberapa sumber menyatakan fondaparineux juga dapat digunakan sebagai profilaksis trombosis pada Covid-19.

UFH juga memiliki sifat anti-trombin dan antiinflamasi sehingga nampaknya memiliki lebih banyak keunggulan dibandingkan antikoagulan lainnya. Selain itu, UFH juga sangat jarang berinteraksi dengan obat lain yang digunakan dalam terapi kasus Covid-10 dan memiliki waktu paruh pendek sehingga baik digunakan pada pasien dengan risiko perdarahan tinggi dan gangguan ginjal. Akan tetapi, kelemahan besar dari UFH adalah efek dosis yang sulit diprediksi sehingga membutuhkan pemeriksaan aPTT yang sering.

LMWH atau enoxaparin dengan dosis 0,5 mg/kg BB sekali sehari merupakan pilihan yang lebih baik dari UFH. Akan tetapi, padagangguan ginjal berat (GFR <30 mL/menit/1.73 m2) penggunaan LMWH harus disertai monitoring aktivitas anti faktor Xa yang terkalibrasi. Adapun fondaparineux subkutan dikontraindikasikan pada gagal ginjal lanjut.

Pemanjangan PT dan aPTT tanpa adanya perdarahan bukanlah menjadi kontraindikasi dari pemberian antikoagulan profilaksis. Pasien dengan extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) dan/atau continuous renal replacement therapy (CRRT) memiliki peningaktan risiko trombosis yang lebih tinggi karena tingkat inflamasi yang lebih tinggi.

Antikoagulan profilaksis pada kasus Covid-19 tidak diberikan hanya jika ditemukan adanya perdarahan aktif atau trombosis < 25.000 /μL. Untuk pasien yang sebelumnya menggunakan antikoagulan pada kondisi AF atau katup mekanik, disarankan untuk dialihkan ke penggunaan LMWH dan dosis yang digunakan adalah dosis antikoagulan penuh sesuai indikasi.

Pasien dengan risiko tinggi terjadinya trombosis yaitu usia >70 tahun, imobilisasi, masuk rawat ICU, IMT >30 kg/m2, dan memiliki penyakit kanker yang aktif disarankan meneruskan antikoagulan profilaksis dengan durasi 35-42 hari. Antikoagulan yang dipilih dapat berupa DOAC seperti betrixaban 60 mg per hari atau rivaroxaban 10 mg per hari. Adapun pada kelompok risiko rendah dapat diberikan aspirin 81 mg sekali sehari untuk jangka waktu kurang dari 4 minggu setelah pulang perawatan.

Terapi Koagulopati

Koagulopati tanpa adanya perdarahan bukanlah indikasi pemberian produk darah karena bisa memperburuk kondisi pernapasan dan efek samping lainnya. Jika terjadi perdarahan akibat DIC, dapat diberikan PRC, konsentrat trombosit, cryoprecipitate (1 unit untuk tiap 10 kg berat badan), dan FFP untuk menjaga jumlah trombosit >50.000 /μL dan fibrinogen >150 mg/dL. Pemberian antifinrinolitik seperti asam traneksamat harus dihindari karena perlunya dibrin yang berlebih untuk dihancurkan.

Ringkasan Pemberian Antikoagulan pada Covid-19

Berikut ini adalah ringkasan pemberian antikoagulan pada Covid-19:

Ringkasan pemberian antikoagulan pada Covid-19
Ringkasan pemberian antikoagulan pada Covid-19

Kesimpulan

Trombosis memegang peranan penting pada perjalanan penyakit Covid-19 dan penggunaan antikoagulan bermanfaat mengurangi mortalitas pada pasien Covid-19. Namun, ada beberapa aspek yang masih harus dibuktikan melalui uji klinis. Pertama adalah apakah dosis profilaksis yang dibutuhkan lebih besar dari dosis standar, apakah penggunaan antikagulan bermanfaat bagi kasus Covid-19 sedang, dan apakah pemberian antikoagulan perlu diperpanjang sampai pasien pulang rawat. Beberapa penelitian saat ini sedang dilakukan untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan tersebut.

Referensi

  1. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:120–8.
  2. Budzianowski J, Pieszko K, Burchardt P, Rzeźniczak J, Hiczkiewicz J. The Role of Hematological Indices in Patients with Acute Coronary Syndrome. Dis Markers. 2017;2017:3041565.
  3. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020;135(23):2033–40.
  4. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18:1421–4.
  5. Gasparyan AY, Ayvazyan L, Mukanova U, Yessirkepov M, Kitas GD. The platelet-to-lymphocyte ratio as an inflammatory marker in rheumatic diseases. Ann Lab Med. 2019;39(4):345–57.
  6. Kasinathan G, Sathar J. Haematological manifestations, mechanisms of thrombosis and anti-coagulation in COVID-19 disease: A review. Ann Med Surg. 2020;56(June):173–7.
  7. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Salvatore S, Harp J, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl Res. 2020 Jun;220:1–13.
  8. Marietta M, Coluccio V, Luppi M. Covid-19, coagulopathy and venous thromboembolism: more questions than answers. Intern Emerg Med. 2020 Jul 11;(0123456789).
  9. Middeldorp S, Coppens M, Haaps TF, Foppen M, Vlaar AP, Müller MCA, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID‐19. J Thromb Haemost. 2020 Aug 27;18(8):1995–2002.
  10. Poissy J, Goutay J, Caplan M, Parmentier E, Duburcq T, Lassalle F, et al. Pulmonary Embolism in Patients With Covid-19. Circulation. 2020 Jul 14;142(2):184–6.
  11. Qu R, Ling Y, Zhang Y, Wei L, Chen X, Li X, et al. Platelet‐to‐lymphocyte ratio is associated with prognosis in patients with coronavirus disease‐19. J Med Virol. 2020 Sep 26;92(9):1533–41.
  12. Semeraro N, Ammollo CT, Semeraro F, Colucci M. Coagulopathy of acute sepsis. Semin Thromb Hemost. 2015;41(6):650–8.
  13. Susen S, Tacquard CA, Godon A, Mansour A, Garrigue D, Nguyen P, et al. Prevention of thrombotic risk in hospitalized patients with COVID-19 and hemostasis monitoring. Crit Care. 2020;24(1):1–8.
  14. Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, Angeli F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur J Intern Med. 2020;76(April):14–20.
  15. Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, Steurer S, Edler C, Heinemann A, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With Covid-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2020;173(4):268–77.
  16. Zhang L, Feng X, Zhang D, Jiang C, Mei H, Wang J, et al. Deep Vein Thrombosis in Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: Prevalence, Risk Factors, and Outcome. Circulation. 2020;142(2):114–28.

Tinggalkan Balasan