Klasifikasi dan Staging Kanker Payudara

Salah satu langkah penting dalam pengobatan kanker payudara adalah melakukan identifikasi jenis kanker payudara serta melakukan staging kanker payudara. Kanker payudara adalah salah satu kanker yang tersering dijumpai dan merupakan keganasan terbanyak yang ditemukan pada wanita. Akan tetapi, dengan teknik deteksi dini serta kemajuan terapi, saat ini tingkat mortalitas kanker payudara termasuk rendah. Hal ini dikarenakan kemampuan klinisi melakukan profiling jenis kanker payudara, sehingga pengobatan yang diberikan dapat lebih terarah dan hasil pengobatan menjadi lebih baik.

Secara umum tingkat survival atau kesintasan pada kanker payudara cukup baik dengan tingkat kesintasan 5 tahun adalah 90%. Namun, tingkat kesintasan ini menurun tajam sesuai staging kanker payudara yaitu 99% untuk kanker yang terlokalisir, 85% untuk kanker dengan penyebaran regional, dan hanya 27% untuk kanker dengan metastasis. Sayangnya, di negara Indonesia, masih banyak proporsi penderita yang datang pertama kali sudah stadium lanjut. Data di RS Kanker Dharmais tahun 2010 memperlihatkan pasien yang datang pada stadium III dan IV mencapai 63%.

Oleh sebab itu, walau sudah digalakan program awareness terhadap penyakit ini, namun tidak ada salahnya untuk melakukan penyebaran informasi mengenai kanker payudara seluas-luasnya. Salah satunya pada kesempatan kali ini, kita akan mencoba mengupas mengenai kanker payudara dimulai dari jenis serta bagaimana menentukan stadiumnya.

Klasifikasi Histologis Kanker Payudara

Secara genetis dan klinis, kanker payudara adalah penyakit yang heterogen. Terdapat berbagai jenis histopatologi serta karakter gen yang bervariasi dari kasus ke kasus. Skema pembagian dilakukan sesuai dengan prognosis dan terapi yang sesuai untuk setiap kelompok. Selain itu, saat ini juga berkembang klasifikasi yang memasukan karakter molekuler untuk setiap kasus kanker payudara

Pada stadium awal, sulit untuk membedakan lesi payudara apakah termasuk hiperplasia (tipikal dan atipikal), karsinoma in situ, atau kanker invasif. Oleh sebab itu, untuk lesi payudara biasanya langsung dibagi dua yaitu karsinoma insitu dan ivasif/infiltratif. Kemudian kedua kelompok ini terbagi lagi sesuai dengan bagan di bawah ini:

Adapun untuk gambaran histopatologi dari kanker payudara adalah sebagai berikut:

Karakteristik Molekuler Kanker Payudara

Pengenalan karakter molekuler terhadap kanker payudara sudah dilakukan sejak tahun 1950-an. Dimulai dengan identifikasi adanya reseptor estrogen (ER) yang kemudian diikuti pemanfaatannya untuk terapi hormonal pada kanker payudara. Selain untuk keperluan terapi, informasi adanya ER ini juga memberi petunjuk prognosis untuk rekurensi dan kesintasan.

ER ternyata bekerja kompleks dengan mempengaruhi oestrogen responsive elements di area promotor dari gen yang kemudian memodulasi dari proses transkripsi. Terapi hormonal berfungsi memblok ER dari hormon estrogen alami (tamoxifen) dan dengan menghambat produksi estrogen tubuh (inhibitor aromatase). ER juga dipengaruhi oleh faktor tumbuh lain seperti HER2 (melalui src atau MAPK) dan juga kompleks cyclin/CDK yang memodulasi melalui proses aktivitas kinase.

Reseptor progesteeron (PR) diregulasi oleh estrogen sehingga ekspresinya menggambarkan fungsi jalur sinyal ER yang intak. Ada kalanya tumor mengekspresikan ER namun tidak PR (ER+/PR-). Pada keadaan ini, terjadi kelainan atau mutasi pada jalur sinyal estrogen sehingga terapi hormonal kurang efektif pada keadaan ini.

Molekul lain yang ditemukan berpengaruh pada prognosis adalah HER2. Ekspresi berlebihan HER2 adalah indikator prognostik buruk dan juga petanda respon terhadap terapi dengan antibodi anti-HEr (trastuzumab, Herceptin). HER2 positif tampak pada 13-20% kanker payudara invasif dimana setengahnya tidak ada ekskpresi reseptor hormon (ER-/PR-). Pengaruh HER2 tehadap prognostik juga lebih terlihat pada kasus dengan sebaran KGB positif dibandingkan kasus tanpa sebaran KGB.

Kelompok lain adalah kasus dimana tidak terdapat ekspresi ER, PR, maupun HER2. Tumor tersebut disebut triple negative. Kasus tersebut memiliki morfologi dan perjalanan penyakit. Salah satu jenis dari kanker payudara triple negative ini jenis basal yang memiliki ekspresi tinggi dari sitokeratin bermolekul berat tinggi seperti CCK5/6 dan CK14 yang dalam jaringan normal juga diekspresikan oleh kompartemen sel basa/mioepitelial. Sel ini juga turut mengekspresikan EGFR (epithelial growth factor receptor). Kasus kanker sel basal payudara ini memiliki prognosis yang buruk dan tidak ada terapi target khusus yang bermanfaat. Termasuk ke dalam tipe basal ini adalah karsinoma dengan ciri meduler dan kanker payudara yang berhubungan dengan gen BRCA-1.

Petanda Molekuler Lainnya

Petanda molekul lain yang diperiksa pada kasus kanker payudara adalah Ki-67. Ki-67 adalah protein inti sel non histon yang menjadi petanda proliferasi atau pembelahan sel. Kepositifan dari Ki-67 bergantung pada kesintasan penderita yang lebih pendek. Namun, pemeriksaan rutin Ki-67 dibatasi oleh kurangnya standarisasi dan konsensus protokol penilaian sehingga interpretasinya bisa berbeda-beda. Di Indonesia sendiri, berdasarkan pengalaman saya, baik ER/PR, HER2, maupun Ki67 sudah biasa diperiksakan pada kasus kanker payudara.

Klasifikasi Molekuler Kanker Payudara

Berdasarkan pemeriksaan molekuler di atas, saat ini selain stadium, terdapat penggolongan kasus kanker payudara berdasarkan petanda molekuler. Adapun klasifikasi tersebut adalah seperti tabel di bawah ini:

Tipe berdasarkan karakteristik molekuler	Tipe histologis	Grade histologis	Status ER oleh IHK	Status HER2 oleh IHK/ISH	Ki67 oleh IHK	Ciri molekuler khusus	Asosiasi integrated cluster yang predominan
Luminal A	IC-NST, classic lobular, tubular, cribriform, mucinous, neuroendocrine	1–2	1–2 ER+	HER2−	Low	PIK3CA mutations, MAP3KI mutations, ESR1 high expression, XBP1 high expression, GATA3 mutations, FOXA1 mutations, quiet genomes; gain of1q, 8q, loss of8p, 16q	Int cluster 2, Int cluster 3, Int cluster 4, Int cluster 7, Int cluster 8
Luminal B	IC-NST, micropapillary	2–3	ER+/-	HER2-/+	High	TP53 mutations, PIK3CA mutations, Cyclin D1 amplification, MDM2 amplification, ATM loss, enhanced genomic instability, focal amplifications (e.g. 8p12, 11q13)	Int cluster 1, Int cluster 2, Int cluster 6, Int cluster 9
HER2	IC-NST, apocrine, pleomorphic lobular	2–3	ER+/-	HER2+	High	HER2 amplification, TP53 mutations, PIK3CA mutations, FGFR4 high expression, high expression, APOBEC mutations, Cyclin D1 amplification, high genomic instability	Int cluster 5
Basal-like	IC-NST, medullary, metaplastic, adenoid cystic, secretory	3	ER−	HER2−	High	TP53 mutations, RB1 loss, BRCA1 loss, high expression ofDNA repair proteins, FOXM1 activation, high genomic instability, focal amplifications (e.g., 8q24)	Int cluster 4, Int cluster 10
+ positif, − negatif, +/−mostly positive, −/+mostly negative, ER oestrogen receptor, HER2 human epidermal growth factor receptor 2, IC-NST invasive carcinoma no special type, IHK imunohistokimia, ISH in situ hybridisation

Provenzano E, Ulaner GA, Chin SF. PET Clin. 2018;13(3):325–38.

Staging Kanker Payudara

Staging dilakukan dengan sistem TNM mengikuti pola atau patokan seperti tabel di bawah ini:

Tumor Primer
TX	Primary tumour cannot be assessed
T0	No evidence ofprimary tumour
Tis	Carcinoma in situ
Tis (DCIS)	Ductal carcinoma in situ
Tis (LCIS)	Lobular carcinoma in situ
Tis (Paget’s)	Paget’s disease (Paget disease) of the nipple NOT associated with invasive carcinoma and/or carcinoma in situ (DCIS and/or LCIS) in the underlying breast parenchyma. Carcinomas in the breast parenchyma associated with Paget’s disease are categorised based on the size and characteristics of the parenchymal disease, although the presence ofPaget’s disease should still be noted.
T1	Tumour ≤20 mm in greatest dimension
T1mi	Tumour ≤1 mm in greatest dimension
T1a	Tumour >1 mm but ≤5 mm in greatest dimension
T1b	Tumour >5 mm but ≤10 mm in greatest dimension
T1c	Tumour >10 mm but ≤20 mm in greatest dimension
T2	Tumour >20 mm but ≤50 mm in greatest dimension
T3	Tumour >50 mm in greatest dimension
T4	Tumour ofany size with direct extension to the chest wall and/or to the skin (ulceration or skin nodules)e
T4a	Extension to the chest wall, not including only pectoralis muscle adherence/invasion
T4b	Ulceration and/or ipsilateral satellite nodules and/or oedema (including peau d’orange) of the skin, which do not meet the criteria for inflammatory carcinoma
T4c	Both T4a and T4b
T4d	Inflammatory carcinoma
Regional lymph nodes (N) Clinical (cN)
NX	Regional lymph nodes cannot be assessed (e.g. previously removed)
N0	No regional lymph node metastases
N1	Metastases to movable ipsilateral level I, II axillary lymph node(s)
N2	Metastases in ipsilateral level I, II axillary lymph nodes that are clinically fixed or matted; or in clinically detectedk ipsilateral internal mammary nodes in the absence of clinically evident axillary lymph node metastases
N2a	Metastases in ipsilateral level I, II axillary lymph nodes fixed to one another (matted) or to other structures
N2b	Metastases only in clinically detectedk ipsilateral internal mammary nodes and in the absence of clinically evident level I, II axillary lymph node metastases
N3	Metastases in ipsilateral infraclavicular (level III axillary) lymph node(s) with or without level I, II axillary lymph node involvement; or in clinically detectedk ipsilateral internal mammary lymph node(s) with clinically evident level I, II axillary lymph node metastases; or metastases in ipsilateral supraclavicular lymph node(s) with or without axillary or internal mammary lymph node involvement
N3a	Metastases in ipsilateral infraclavicular lymph node(s)
N3b	Metastases in ipsilateral internal mammary lymph node(s) and axillary lymph node(s)
N3c	Metastases in ipsilateral supraclavicular lymph node(s)
Regional lymph nodes (N) Pathological (pN
pNX	Regional lymph nodes cannot be assessed (e.g. previously removed or not removed for pathological study)
pN0	No regional lymph node metastasis identified histologically
pN0(i−)	No regional lymph node metastases histologically, negative immunohistochemistry (IHC)
pN0(i+)	Malignant cells in regional lymph node(s) not >0.2 mm [detected by haematoxylin and eosin (H&E) staining or IHC including isolated tumour cell clusters (ITCs)]
pN0(mol−)	No regional lymph node metastases histologically, negative molecular findings (RT-PCR)
pN0(mol+)	Positive molecular findings (RT-PCR), but no regional lymph node metastases detected by histology or IHC
pN1	Micrometastases; or metastases in one to three axillary lymph nodes; and/or in internal mammary nodes with metastases detected by SLNB but not clinically detectedl
pN1mi	Micrometastases (>0.2 mm and/or >200 cells, but none >2.0 mm)
pN1a	Metastases in one to three axillary lymph nodes, at least one metastasis >2.0 mm
pN1b	Metastases in internal mammary nodes with micrometastases or macrometastases detected by SLNB but not clinically detectedl
pN1c	Metastases in one to three axillary lymph nodes and in internal mammary lymph nodes with micrometastases or macrometastases detected by SLNB but not clinically detectedl
pN2	Metastases in four to nine axillary lymph nodes; or in clinically detectedk internal mammary lymph nodes in the absence of axillary lymph node metastases
pN2a	Metastases in four to nine axillary lymph nodes (at least one tumour deposit >2.0 mm)
pN2b	Metastases in clinically detected internal mammary lymph nodes in the absence of axillary lymph node metastases
pN3	Metastases in ≥10 axillary lymph nodes; or in infraclavicular (level III axillary) lymph nodes; or in clinically detectedk ipsilateral internal mammary lymph nodes in the presence ofone or more positive level I, II axillary lymph nodes; or in more than three axillary lymph nodes and in internal mammary lymph nodes with micrometastases or macrometastases detected by SLNB but not clinically detectedl; or in ipsilateral supraclavicular lymph nodes
pN3a	Metastases in ≥10 axillary lymph nodes (at least one tumour deposit >2.0 mm); or metastases to the infraclavicular (level III axillary lymph) nodes
pN3b	Metastases in clinically detected ipsilateral internal mammary lymph nodes in the presence ofone or more positive axillary lymph nodes; or in more than three axillary lymph nodes and in internal mammary lymph nodes with micrometastases or macrometastases detected by SLNB but not clinically detectedl
pN3c	Metastases in ipsilateral supraclavicular lymph nodes
Distant metastasis (M) M0
M0	No clinical or radiographic evidence of distant metastases
cM0(i+)	No clinical or radiographic evidence of distant metastases, but deposits ofmolecularly or microscopically detected tumour cells in circulating blood, bone marrow or other non-regional nodal tissue that are not >0.2 mm in a patient without symptoms or signs of metastases
M1	Distant detectable metastases as determined by classic clinical and radiographic means and/or histologically proven >0.2 mm

Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rutgers E, et al. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5(March):v8-30.

Staging anatomik
Stage 0
Tis	N0	M0
Stage IA
T1	N0	M0
Stage IB
T0	N1mi	M0
T1	N1mi	M0
Stage IIA
T0	N1	M0
T1	N1	M0
T2	N0	M0
Stage IIB
T2	N1	M0
T3	N0	M0
Stage IIIA
T0	N2	M0
T1	N2	M0
T2	N2	M0
T3	N1	M0
T3	N2	M0
Stage IIIB
T4	N0	M0
T4	N1	M0
T4	N2	M0
Stage IIIC
Any T	N3	M0
Stage IV
Any T	Any N	M1

Kesimpulan

Saat ini selain staging kanker payudara secara anatomik berupa sitem TNM dan klasifikasi histopatologi, dilakukan pula staging berdasarkan profil molekuler terhadap kanker payudara. Hal ini akan berpengaruh pada diperlukannya terapi hormonal dan terapi target. Selain itu, profil molekuler juga bermanfaat sebagai faktor prognostik bagi pasien. Untuk informasi mengenai diagnosis dapat disimak pada artikel: Manifestasi Klinis dan Diagnosis Kanker Payudara, sedangkan untuk terapi dapat dilihat di artikel: Tatalaksana Kanker Payudara Stadium Dini (Early-Stage Breast Cancer)

Sumber

1. Malhotra GK, Zhao X, Band H, Band V. Histological, molecular and functional subtypes of breast cancers. Cancer Biol Ther. 2010;10(10):955–60.
2. Ng CH, Pathy NB, Taib NA, Teh YC, Mun KS, Amiruddin A et al. Comparison of breast cancer in Indonesia and Malaysia – A clinico-pathological study between dharmais cancer centre Jakarta and university Malaya medical centre, Kuala Lumpur. Asian Pacific J Cancer Prev. 2011;12(11):2943–6.
3. Provenzano E, Ulaner GA, Chin SF. Molecular Classification of Breast Cancer. PET Clin. 2018;13(3):325–38.
4. Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rutgers E, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol  Off J Eur Soc Med Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5(March):v8-30.