Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART): Regimen Terapi Infeksi HIV

Cecep Suryani Sobur Alergi-Imunologi, Kedokteran, Tropik-Infeksi Leave a Comment

Salah satu dari bagian penatalaksanaan infeksi HIV dan penyakit AIDS adalah pemberian obat antiretroviral (ARV). Pemberian beberapa jenis ARV dengan mekanisme kerja yang berbeda dikenal dengan highly active antiretroviral therapy atau HAART. Dasar dari pemberian HAART adalah bahwa sifat HIV sebagai virus retroviral yang mudah bermutasi sehingga akan cepat menimbulkan resistensi jika diberikan obat ARV monoterapi.

Sejarah Antiretroviral

Obat antiretroviral yang pertama kali disintesis adalah zidovudine, kelompok dari nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) pada tahun 1964, jauh sebelum pertama kali HIV diisolasi dan diidentifikasi. Zidovudine pada awalnya dikembangkan sebagai nukleosida palsu yang ditujukan untuk pengobatan kanker. Akan tetapi, aktivitas zidovudine terhadap kanker cukup mengecewakan. Kemudian pada tahun 1972 Osterag menunjukan bahwa zidovudine dapat menghambat replikasi dari retrovirus tipe D pada mencit.

Kemudian pada tahun 1985 ditemukan bahwa zidovudine memiliki aktivitas yang baik untuk mengambat repliaksi virus HIV. Pada saat itu, sudah terdapat beberapa obat jenis NRTI yang telah dikembangkan dari pengembangan obat kanker dan modulator imun. Dari sana, mulai diuji efektivitas obat-obatan tersebut sebagai ARV.

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) diperoleh melalui proses skrining penambahan zat ke dalam enzim virus yang telah dimurnikan. Namun saja dengan NRTI, pengembangan NNRTI terhambat karena cepatnya muncul virus HIV yang resisten. ARV golongan protease inhibitor diperoleh dengan meminjam cara yang digunakan untuk memperoleh antagonis dari protease pada kaskade renin-angiotensin. Caranya yaitu dengan meneliti adanya antagonis dari fase transisi dari peptidomimetic dari enzim virus. Pada tahun 1987 fase I dari obat golongan PI sudah dimulai dan pada tahun 1989, obat pertama golongan PI yaitu saquinavir disetujui sebagai ARV. Tidak lama kemudian, ritonavir dan indinavir masuk sebagai senjata baru dalam menghadapi infeksi HIV.

Pembuatan dan persetujuan obat ARV saat itu dilakukan secara cepat. Berbeda dengan obat lainnya, ARV cepat sekali untuk disetujui untuk digunakan. Hal ini dapat dimaklumi karena meluasnya epidemi AIDS pada akhir decade 1980-an. ARV yang pertama kali disetujui sebagai ARV adalah zidovudine (AZT). Akan tetapi, zidovudine diketahui tidak efektif bila diberikan sebagai pengobatan tunggal. Begitu pula obat golongan NNRTI, walaupun pada awalnya dapat menekan repliaksi virus, namun terhambat karena cepatnya muncul resistensi.

Barulah pada tahun 1997, Hammer, dkk menerbitkan hasil penelitian yang menjanjikan. Penelitian tersebut menggunakan kombinasi dua NRTI yaitu zidovudine dan lamivudine dikombinasikan dengan satu proteinase inhibitor (PI) yaitu indinavir, randomisasi dengan plasebo. Hasilnya menjanjikan dan sejak saat itu, terapi kombinasi dari beberapa jenis ARV menjadi tulang punggung dalam panatalaksanaan infeksi HIV.

Mekanisme Kerja ARV

ARV sesuai jenisnya bekerja menghambat replikasi virus mulai dari fase infeksi sel, proses replikasi komponen genetic virus, integrase virus dengan genome inang. sampai perakitan struktur virus. Gambar di bawah ini menggambarkan proses siklus HIV beserta tempat kerja ARV.

Bagan siklus hidup HIV dan tempat ARV berkerja
Bagan siklus hidup HIV dan tempat ARV berkerja

Sampai saat ini terdapat beberapavkelompok ARV yaitu entry inhibitor, nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI/NtRTI), non-nucleodise reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), integrase inhibitor, dan protease inhibitor. Berikut adalah penjelasan dari kelompok ARV tersebut.

Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI/NtRTI)

Kelompok obat ini adalah analog nukleosida (NRTI) atau nukleotida (NtRTI). Kita tahu pada tubuh kita DNA dibentuk oleh basa nitrogen yang bila bergabung dengan gugu gula dinamakan nukleosida dan apabila basa digabungkan dengan gugus gula dan fosfat dinamakan nuleotida. Basa nitrogen pembentuk DNA tersebut dibagi lagi menjadi golongan purin yaitu adenine dan guanine serta pirimidin terdiri atas cytosine dan thymidine. Perbedaan antara DNA dengan RNA terletak pada gugus gula dimana pada DNA adalah deoksiribosa sedangkan apda RNA adalah ribose (sesuai namanya, deoxyribo-nucleic acid (DNA) dan ribo-nucleic acid (RNA)). Selain itu, pada RNA tidak ada thymidine, sebagai gantinya adalah gugus urasil. Gambar di bawah ini menggambarkan perbedaan tersebut.

Bagan perbedaan nukleosida dan nukleotida
Bagan perbedaan nukleosida dan nukleotida

Sebenarnya antara NRTI dan NtRTI kurang lebih sama, analog dari keduanya sehingga dianggap satu golongan obat. Seeprti halnya nama dari obat ini, analog dari basa nitrogen dari obat akan menghentikan enzim reverse transcriptase. Enzim ini berguna untuk membalik proses translasi dari RNA menjadi DNA. Pada manusia atau makhluk lain selain virus, terjadi proses translasi yaitu penyalinan DNA menjadi RNA oleh enzim RNA polymerase. Pada virus yang membawa informasi genetiknya oleh RNA (HIV, hepatitis C, influenza), terdapat proses dimana RNA yang menjadi materi genetic Utama akan diubah dahulu menjadi DNA (oleh enzim reverse transcriptase). ARV golongan NRTI dan NrRTI ini akan mengganggu enzim tersebut sehingga proses replikasi virus menjadi macet. Tabel berikut adakah keterangan dari contoh obat-obatan ke dalam kelompok ini.

Nama SingkatanDosisMetabolisme-Eliminasi
Zidovudine AZT*300 mg bid60-80% glucuronidase; 14% renal
Didanosine ddI200 mg bid50% metabolisme purin; 18-36% renal
Stavudin d4T30 mg bidHepar N/A; renal 39%
Lamivudine 3TC*300 mg qDay<36% hati; 71% renal
Abacavir ABC*600 mg qDay> 80% dehidrogenasi dan glucuronidase; <5% renal
Tenofovir disoproxil TDF*300 mg qDayHepar N/A; 70-80% renal
Emtricitabine FTC*200 mg qDay13% hepar; 86% renal
Keterangan: * ada di Indonesia sebagai obat tunggal atau dalam fixed drug combination (FDC).
Nama Efek samping
Zidovudine Malaise, lemas, mual, dan muntah. Efek samping serius berupa anemia dan granulositopenia. Penggunaan jangka lama menyebabkan hiperpigmentasi kulit. Toksisitas hati dan asidosis laktat jarang terjadi namun bias fatal.
DidanosineNeuropati perifer, pankreatitis akut
StavudinNeuropati perifer, lipoatrofi
Lamivudine Salah satu obat dengan efek samping paling sedikit
Abacavir Fatal hypersensitivity syndrome: demam, nyeri perut, rash maculopapular.
Tenofovir disoproxil Gagal ginjal akut, sindrom Fanconi
Emtricitabine Salah satu obat dengan efek samping paling sedikit

Dalam keadaan dimana kondisi fungsi ginjal yang menurun, diperlukan penyesuaian dosis dari NRTI. Berikut adalah table perubahan dosis NRTI untuk penderita gangguan ginjal.

Nama ARVeGFR 30-49eGFR 10-29eGFR <10Hemodialisa
Zidovudine100 mg q6-8h
Lamivudine150 mg per hari150 mg per dosis pertama kemudian 100 mg per hari150 mg dosis pertama kemudian 50 mg per hari50 mg dosis pertama kemudian 25 mg per hari
AbacavirTidak perlu penyesuaian dosisTidak perlu penyesuaian dosisTidak perlu penyesuaian dosisTidak perlu penyesuaian dosis
Emtricitabine200 mg q48h200 mg q72h200 mg q96h
Tenofovir300 mg q48h300 mg q72-96h300 mg q7 days

Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI)

Sama dengan golongan dolongan NRTI, NNRTI juga bekerja menghambat enzim reverse transcriptase. Hanya saja, NNRTI tidak bekerja langsung sebagai substrat inhibitor. NNRTI akan menyerang pada tempat hidrofobik dari sub unit p66 dari reverse transcriptase dari virus HIV-1. Pengikatan ini akan menyebabkan perubahan konformasi dari enzim sehingga aktivitasnya akan berkurang. Berbeda pula dengan NRTI, NNRTI tidak perlu melalui proses fosforilasi intraseluler untuk menjadi aktif. Namun, dikarenakan spesifik terhadap HIV-1, obat ini tidak dapat digunakan untuk mengobati infeksi HIV-2 atau retrovirus lainnya. Berikut di bawah ini adalah profil dari NNRTI.

Nama DosisMetabolisme-Eliminasi
Nevirapine (NVP)Mulai 200 mg qDay 14 hari pertama dilanjutkan 200 mg bidCYP3A4 > CYP2B6; renal < 3%
Evafirenz (EFV)600 mg terapi standar, dapat diturunkan menjadi pada 400 mgCYP2B6 > CYP3A4; renal <3%
Etravirine (ETV)200 mg bidCYP3A4, 2C9, 2C19, UGT; renal 1%
Rilpivirine (RIL)25 mg qDayCYP3A; 6,1% renal
Keterangan: * ada di Indonesia sebagai obat tunggal atau dalam fixed drug combination (FDC).
Nama Efek samping
NevirapineRash, erupsi mukopapular, pruritus, peningkatan transaminase
EvapirenzAman diberikan dengan rifampicin. Efek samping paling penting adalah susunan saraf pusat mulai gangguan konsenterasi, disforia, sampai ganggan psikiatri. Satu-satunya ARV yang bersifat teratogenic.
EtavirineRash, terutama pada minggu pertama pemakaian
RilpivirineRash dan gejala psikiatri lebih rendah dari evafirenz

Protease Inhibitor (PI)

Seperti namanya, obat ini menghambat kerja dari protese virus yaitu aspartyl protease. Protease dari virus HIV penting dalam maturase virion HIV. Protease ini akan memotong protein precursor Gag dan GagPol. Tanpa protease, virion HIV tidak akan terbentuk sehingga virus tidak dapat terbentuk. Gambar di bawah ini mengilustrasikan precursor protein HIV serta hasil pemotongan dari protein tersebut.

Tempat kerja protease virus HIV
Tempat kerja protease virus HIV. MA: matrix; CA: capsid; NC: nucleocapsid.
Nama DosisMetabolisme-Eliminasi
Saquinavir (SQV)300 mg tidCYP3A4; renal <3%
Indinavir (IDV)IDV/r 800 mg/100 mg bidCYP3A4; renal 9-12%
Ritonavir (RTV atau /r)Biasanya digunakan dalam dosis rendah sebagai pharmacokinetic enhancer (CYP3A4 inhibitor)
Dosis ARV 600 mg q12h
CYP3A4 > CYP2D6; renal 3,5%
Nelfinavir (NFV)1250 mg bidCYP2C19> CYP3A4; renal 1-2%
Fosamprenavir (FVP)Tunggal 1400 mg bid; FPV/r 1400mg/200 mg qDay; FPV/r 700 mg/100 mg bidCYP3A4; renal 1%
Lopinavir (LVP)LVP/r 400 mg/100 mg bidCYP3A4; renal <3%
Atazanavir (ATV)400 mg qDayCYP3A4; renal 7%
Tipranavir (TPV)TPV/r 500 mg/200 mg bidCYP3A4; renal 0,5%
Darunavir (DRV)DRV/r 600 mg/100 mg bid; DRV/r 800 mg/100 mg qDayCYP3A4; renal 8%
/r: ritonavir boosted
Nama Efek samping
SaquinavirMual, muntah, diare, nyeri perut, biasanya hilang dengan seiring waktu. Jangka lama dapat menyebabkan lipodistrofi.
RitonavirGejala gastrointestinal, dislipidemia, lipodistrofi.
FosamprenavirGejala gastrointestinal, hiperglikemia, parestesia, erupsi obat. Efek pada dislipidemia lebih ringan dari lopinavir.
LopinavirGejala gastrointestinal, dislipidemia
AtazanavirPeningkatan bilirubin indirek, gangguan gastrointestinal
DarunavirGangguan gastrointestinal, rash
IndinavirKristaluria, batu ginjal, peningaktan bilirubin indirek
NelfinavirDiare, dislipidemia
TipranavirPerdarahan, hepatotoksisitas, dislipidemia

Entry Inhibitor (EI)

HIV menginfeksi sel limfosit T dengan berikatan dengan reseptor CD4 melalui gp120. Setelah berikatan, gp120 kemudian beriaktan dengan ko-reseptor yaitu CCR5 atau CXCR4. Setelah itu, gp41 dari virus akan menembus membrane sel sehingga virus HIV kemudian dapat memasuki sel inang. Golongan ARV yang menghambat proses ini adalah EI. Terdapat dua obat EI yaitu enfuvirtide dan maraviroc.

Maraviroc (MVC) bekerja dalam menghambat pengikatan gp120 dengan CCR5 sehingga obat ini tidak dapat digunakan pada HIV dengan tropisme pada CXCR4 atau keduanya. Obat ini dieleminase terutama di hati melalui enzim CYP3A. Biasanya maraviroc memiliki efek samping yang sedikit dan dapat ditoleransi dengan baik. Bila obat ini akan dikombinase dengan CYP3A inhibitor, dosis awal adalah 150 mg bid sedangkan bila dikombinasi dengan CYP3A inducer, dosis awal adalah 600 mg bid.

Enfuvirtid (ENF) merupakan peptide yang terdiri dari 36 rangkaian asam amino yang menyerupai heptad repeat region-2 (HR2) dari gp41 dari HIV-1. Seeprti kita ketahuis ebelumnya, gp41 berperan dalam menembus membrane sel calon inang HIV. ENF akan mengganggu ikatan H1-H2 sehingga virus tidak dapat masuk ke dalam calon sel inang. ENF hanya efektif terhadap HIV-1. Berbeda dari obat lainnnya, ENF diberikan secara subkutan.

Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI)

Salah satu ciri khas dari retrovirus adalah kemampuannya untuk mengintegrasikan dirinya ke dalam genom sel inang. Hal ini memungkinkan untuk terjadinya fase laten dimana virus menjadi inaktif. Inilah hal yang menjadikan HIV sulit untuk disembuhkan karena belum ada obat yang dapat mendeteksi dan menghancurkan virus dalam fase laten tersebut. Tetapi, karena kita ketahui DNA manusia tidak mengalami proses eksisi atau reintegrasis eperti virus, dengan obat-obatan golongan INSTI dapat sangat spesifik sehingga efek samping yang ditimbulkan bias sangat sedikit.

Raltegravir (RAL) disetujui digunakan secara umum tahun 2007. Obat ini menghambat enzim integrase yang berfungsi memasukan DNA virus ke DNA sel inang. Obat ini bisa digunakan baik pada infeksi HIV-1 maupun HIV-2. Dosis umum dari raltegravir adalah 400 mg bid.

Obat lainnya dari golongan ini adalah elvitegravir (EVG) dan dolutegravir (DTG). EVG biasanya dikemas dalam kemasan FDC berupa TDF 300 mg, FTC 200 mg, dan 150 mg EVG. Adapun dosis standar dari DTG adalah 50 mg qDay.

Lini Pertama HAART

Untuk kombinasi HAART atau ARV, pada regimen lini pertama harus berupa kombinasi berupa dua ARV golongan NRTI ditambah satu obat golongan NNRTI atau satu obat golongan INSTI. Berikut ini adalah daftar lini pertama HAART untuk penderita HIV.

Lini pertama HAART/ARV
World Health Orzanization. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: Recommendations for a public health approach. 2nd ed. Geneva: WHO; 2016.

Untuk golongan ARV yang tidak disebutkan di atas, biasanya digunakan sebagai kombinasi lini kedua dan ketiga. Selain dari WHO, beberapa perkumpulan ahli infeksi lain juga mengeluarkan rekomendasi untuk HAART ini. Berikut adalah tabelnya.

Perbandingan rekomendasi pemilihan ARV/HAART beberapa institusi di dunia
Perbandingan rekomendasi pemilihan ARV/HAART beberapa institusi di dunia

Monitoring Pengobatan Terapi HAART

Diperlukan data pada pasien baik sebelum maupun semasa pengobatan. Berikut adalah ringaksan bagaimana cara untuk memonitor penderita HIV dalam pengobatan HAART.

Fase ManajemenRekomendasiDilakukan Apabila Memungkinkan
Diagnosis HIVTes HIV (serologi untuk pasien dewasa dan anak-anak > 18 bulan; EID untuk anak-anak < 18 bulan)
Hitung CD4
Screening gejala TB
Serologi HBsAg, anti-HCV
Antigen Criptococcus bila CD4 < 100 sel/mm3
Screening penyakit menular seksual
Tes kehamilan untuk menilai apakah diperlukan ARV untuk mencegak infeksi dari ibu ke anak
Menilai adanya penyakit komorbid lain, khususnya penyakit kronik lainnya.
Follow up sebelum ARVHitung CD4 setiap 6-12 bulan apabila pemberian ARV ditunda
Inisiasi ARVCek Hb sebelum mulai AZT
Tes kehamilan
Tekanan darah
Kreatinin dan eGFR bila memakai TDF
SGPT bila memakai NVP
Hitung CD4 baseline
Menerima terapi ARVViral load 6 bulan dan 12 bulan setelah muali terapi kemudian 12 bulan sekali
Hitung CD4 setiap 6 bulan sampai pasien stabil dalam ARV
Kreatinin untuk TDF
Tes kehamilan untuk wanit usia subur yang tidak ikut program keluarga berencana dan dalam terapi DTG atai EFV
Kecurigaan kegagalan terapiKreatinin dan eGFR untuk TDF
Cek kehamilan terutama bila memakai DTG atau EFV dosis rendah
Serologi HBsAg (sebelum merubah terapi ARV bila sebelumnya belum diperiksakan atau sebelumnya pasien HBsAg negative namun belum divaksinasi.
ARV: antiretroviral; AZT: zidovudine; DTG: dolutegravir; EFV: efavirenz; EID: early infant doagnosis

Buku Referensi Kedokteran

Berikut ini adalah beberapa buku teks yang dapat dipilih sebagai bahan pembelajaran khususnya di bidang ilmu dasar kedokteran dan penyakit dalam. Format dapat berupa buku teks fisik maupun e-book (aplikasi Kindle Google Play Store atau Apple Apps Store). Adapun yang sering saya pakai misalnya:

Perlu saya informasikan apabila Anda membeli e-book atau bentuk fisik buku tersebut lewat tautan atau pencarian di laman ini, maka Caiherang akan mendapat komisi dari pembelian tersebut. Dana yang diperoleh akan dipakai untuk pemeliharaan rutin seperti server, plug-in, design software, dan keperluan lainnya baik untu keperluan rutin maupun perbaikan dari website Caiherang ini.

Kesimpulan

HAART merupakan regimen pengobatan HIV yang terdiri dari beberapa ARV dengan mekanisme yang berbeda. Untuk mengetahui lebih lanjut tentang profil ARV dapat dilihat di artikel berikut ini: Profil Obat ARV (Antriretrovirus). Adapun mengenai HIV/AIDS serta tatalaksananya dapat disimak di artikel dengan tautan ini. Selain artikel ini, video di bawah ini juga membahas mengenai klasifikasi dan mekanisme kerja dari ARV.

Sumber

  1. de Béthune M-P. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), their discovery, development, and use in the treatment of HIV-1 infection: A review of the last 20 years (1989–2009). Antiviral Res. 2010 Jan;85(1):75–90.
  2. Eckhardt BJ, Gulick ROYM. Infectious Diseases. 4th ed. Cohen J, Powderly WG, Opal SM, editors. Infectious Disease. Elsevier; 2017. 1292-308 p.
  3. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, Grimes JM, Demeter LM, Currier JS, et al. A Controlled Trial of Two Nucleoside Analogues plus Indinavir in Persons with Human Immunodeficiency Virus Infection and CD4 Cell Counts of 200 per Cubic Millimeter or Less. N Engl J Med. 1997 Sep 11;337(11):725–33.
  4. World Health Orzanization. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: Recommendations for a public health approach. 2nd ed. Geneva: WHO; 2016.

Tinggalkan Balasan