Tag Archive

Salah satu penyebab dari kematian pasien kritis adalah infeksi nosokomial, salah satunya akibat infeksi jamur invasif. Selain angka mortalitas yang signifikan, beban biaya dan lama perawatan menjadi masalah yang semakin besar. Infeksi jamur invasif pada penderita penyakit kritis menyebabkan angka mortalitas dan morbiditas yang cukup besar. Dari waktu ke waktu, angka kejadian infeksi jamur ini pun juga semakin meningkat. Penyebab meningkatnya infeksi jamur ini karena peningkatan populasi pasien yang memiliki gangguan imunitas. Berkembangnya kemoterapi serta bertambahnya pasien-pasien usia lanjut, autoimun, maupun penerima transplantasi organ turut andil dalam penambahan populasi pasien yang berisiko terkena infeksi jamur. Walaupun ditengah semakin meningkatnya pengetahuan kita akan infeksi jamur ini, penatalaksanaan infeksi jamur tersebut tidaklah mudah. Terdapat permasalahan mulai dari diagnosis, pemilihan pengobatan, sampai resistensi jamur terhadap agen antijamur. Kali ini mencoba akan dikupas seputar permasalahan dan penatalaksanaan infeksi jamur khususnya pada pasien-pasien penyakit kritis non neutropenia. Epidemiologi Infeksi Jamur Invasif Penyebab infeksi jamur invasif yang cukup banyak adalah Aspergillus spp., Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus spp, dan Candida spp. Candida dan Aspergillus merupakan penyebab terbanyak dari infeksi jamur invasif. Candidiasis menjadi penyebab yang terbanyak dan mewakili sekitar 10% infeksi nosokomial pada pasien di ruang rawat intensif. Candidiasis menyebabkan peningkatan mortalitas dan beban finansial karena perpanjangan lama rawat. Aspergilosis juga menyebabkan angka kematian tinggi sampai 63%. Selama beberapa tahun ini, kejadian Aspergilosis meningkat dibandingkan dengan Candidiasis. Trend penyebab infeksi jamur invasif Faktor Risiko Infeksi Jamur Invasif Peningkatan jumlah infeksi jamur invasif akhir-akhir ini disebabkan karena meningkatnya jumlah pasien yang jatuh dalam kondisi immonocomprmised. Salah satu yang masuk kelompok ini adalah pasien dengan keganasan disertai berbagai macam pilihan kemoterapi serta pasien transplantasi organ. Kedua kondisi ini turut andil dalam peningkatan pasien-pasien dengan imunitas menurun. Di sisi lain, kemajuan dalam penanganan pasien-pasien kritis, meningkatnya angka harapan hidup, serta pemakaian antibiotika yang luas juga turut andil dalam peningkatan angka kejadian infeksi jamur invasif. Adapun patofisiologi peningkatan infeksi jamur pada kelompok-kelompok tersebut diantaranya neutropenia, disfungsi sel limfosit T, imunodefisiensi humoral, splenektomi, dan adanya alat invasif (kateter vaskuler). Adapun untuk faktor risiko untuk setiap jenis jamur dapat dilihat pada tabel di bawah ini: Faktor Pertahanan Tubuh Terhadap Jamur Seperti dijelaskan di atas, faktor inang atau host sangat berpengaruh terhadap kerentanan terhadap infeksi jamur. Dalam keadaan normal, pertahanan terhadap jamur dijalankan terutama oleh sel limfosit T. Sel limfosit ini mengatur pertahanan baik merangsang makrofag untuk fagositosis maupun dengan produksi antobodi maupun intergritas dari mukosa. Gambar di bawah ini memperlihatkan fungsi sel limfosit T dalam mengatur pertahanan terhadap infeksi jamur. Sistem pertahanan terhadap infeksi Candida Adapun pada mukosa, tubuh kita membentuk pertahanan berjenjang. Pada permukaan mukosa dilepaskan berbagai zat anti jamur beruoa beta- defensin. Selain itu, sel endotel dapat melakukan endositosis terjadap jamur yang kemudian diberikan ke makrofag untuk dihancurkan. Apabila jamur berhasil melewati endotel, di sana menanti berbagai macam serangan mulai dari neutrofil, makrofag, sampai limfosit. Di dalam darah sendiri hifa akan dikerumuni oleh platelet untuk kemudian dibersihkan melalui sistem retikuloendotelial. Di bawah ini adalah bagan mengenai mekanisme pertahanan tubuh yang berlapis terhadap invasi jamur khususnya Candida. Sistem pertahanan tubuh terhadap Candida Perubahan Sifat Komensal Jamur Menjadi Patogen Hal yang spesial dari jamur adalah memiliki dua bentuk atau fase. Fase pertama adalah bentuk spora atau ragi. Fase ini biasanya terjadi saat lingkungan kurang mendukung bagi kehidupan jamur. Metabolisme jamur menjadi menurun dan jamur biasanya berada pada fase non patogen. Fase yang kedua adalah fase kapang atau mold. Kapang ini muncul saat jamur berada dalam kondisi yang mendukung pertumbuhan jamur. Tubuh manusia kaya akan makanan sehingga apabila jamur berpindah ke area steril milieu interna tubuh manusia, maka akan berubah menjadi bentuk kapang. Bentuk ini aktif secara metabolisme dan virulensi jamur menjadi aktif. Keseimbangan antara faktor inang manusia yang mencegah jamur masuk ke milieu interna dan kemampuan jamur sendiri dalam menginavsi tubuh manusia menjadi penting. Dalam keadaan dimana tubuh melemah akibat berbagai keadaan, hal ini menjadi peluang bagi jamu untuk menginvasi tubuh manusia. Faktor jamur sendiri menjadi penting. Pada Candidia, jamur ini tidak memiliki faktor invasi. Candidia tidak mampu melewati sawar mukosa sehingga diperlukan disrupsi mukosa agar Candida dapat menginvasi tubuh manusia. Oleh karena itu, infeksi Candida biasanya difasilitasi oleh kerusakan sawar kulit atau mukosa seperti kanul infus, operasi, kateter vena sentral, dan sebagainya. Gambar di bawah ini adalah ilustrasi mengenai keseimbangan antara faktor inang dengan virulensi jamur. Diagnosis Infeksi Jamur Invasif Diagnosis infeksi jamur ini cukup sulit dikarenakan klinis yang tidak spesifik serta rendahnya sensitivitas metode mikroskopis dan biakan. Secara klinis, diagnosis infeksi jamur meliputi proven, probable, dan possible untuk infeksi jamur invasif dan proven serta probable untuk infeksi mikosis endemis. Di bawah ini adalah tabel mengenai kriteria proven infection untuk infeksi jamur invasif: Pada diagnosis probable infeksi jamur invasif, harus memenuhi adanya faktor inang, klinis, dan mikologis. Kasus dimana ada kemungkinan klinis dan faktor inang namun tanpa adanya dukungan bukti mikologis disebaut kasus possible. Faktor inang tidak sinonim denga faktorrisiko dan dicirikan dengan individu yang berpredisposisi terkenan penyakit jamur invasif yang dapat terdeteksi. Temuan hasil pemeriksaan harus sesuai dengan kondisi klinis pasien dan harus dicari kemungkinan lain penyebab gejala klinis pada pasien. Pemeriksaan PCR untuk melihat adanya DNA belum masuk dalam kriteria diagnosis karena belum terstandarisasi. Adapun untuk kriteria probable infection, dapat dilihat pada tabel di bawah ini: Sementara itu, untuk kriteria possible infection, sama dengan keriteria probable infection namun tidak didukung oleh data mikologis. Adapun mikosis endemis meliputi histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis, sporotrichosis, dan infeksi yang disebabkan Penicillium marneffei. Onset penyakit yang terjadi dalam tiga bulan menandakan infeksi paru primer. Adapun untuk kriteria diagnosis infeksi jamur endemis adalah sebagai berikut: Gambaran Klinis Aspergillosis Aspergillosis invasif merupakan infeksi mematikan dengan tingkat kematian mencapai 30-90%. Aspergillosis berat biasanya terjadi pada pasien dengan gangguan imunitas menurun sedangkan aspergillosis paru kronik biasanya terjadi pada pasien yang telah ada kelainan paru sebelumnya seperti tuberkulosis. Secara umum gambaran klinis aspergillosis ada tiga yaitu : Aspergillosis akutAspergillosis paru kronikAspergillosis bronkopulmoner alergi Aspergillosis fumigatus menyebabkan sampai 90% kasus aspergillosis. Spesies lain yang lebih jarang adalah A. niger, A flavus, dan A. terreus. Conidia Aspergillus banyak terdapat di sekitar lingkungan dan mudah untuk dihirup. Pada pasien dengan gangguan imunitas menurun, penurunan aktivitas makrofag berhubungan dengan adanya konidia yang persisten di alveoli. Selain itu, neutropenia yang berkepanjangan dan defisit limfosit T menyebabkan menurunnya respon imun terhadap diseminasi hifa dan menyebabkan infeksi yang persisten. Bentuk kapang Aspergillus Pada aspergillosis akut, perjalanan penyakit berlangsung cepat. Pada pasien dengan neutropenia, terdapat gambaran invasi pembuluh darah sehingga menyebabkan tingginya diseminasi ke organ-organ seperti kulit, otak, atau mata. Gambaran klinis biasanya tidak spesifik dengan munculnya demam yang sering dan bisa bersamaan dengan batuk, nyeri dada, dan hemoptisis. Pada pemeriksaan radiologis, dapat ditemukan tanda ”halo”, ground glass opacity di sekitar nodul, lesi kavitas dengan massa intrakavitas, tanda ”air cresent”, dan munculnya cincin udara di sekitar lesi bila kondisi neutropenia perbaikan. Dari data yang ada, dari berbagai organ, paru adalah organ yang paling sering menjadi tempar infeksi dari Aspergillus, seperti bagain di bawah ini: Manifestasi Aspergillosis Diagnosis Aspergilosis Invasif Diagnosis definitif dari aspergillosis adalah ditemukan adanya hyfa pada sampel jaringan. Diagnosis aspergillosis cukup sulit dikarenakan hasil biakan darah yang hampir selalu negatif dan biakan dari bronchoalveolar lavage (BAL) yang tidak terlalu sensitif. Biasanya Aspergillus spp bersifat infiltratif dan sebarannya di saluran napas cukup rendah sehingga jarang dijumpai di dalam darah maupun BAL. Oleh sebab itu, pemeriksaan non-invasif menjadi andalan dalam mendiagnosis adanya aspergillosis. Pemeriksaan PCR untuk aspergillosis masih belum terstandarisasi. Adapun pemeriksaan lain yang dapat djadikan patokan adalah pemeriksaan galaktomannan yang merupakan komponen dari dinding sel yang disekresikan oleh hifa Aspergillus spp. Pemeriksaan ini dapat dilakukan baik pada darah maupun BAL. Sensitivistas dan spesivisitas pemeriksaan galaktomannan dari BAL dapat mencapai 90 dan 94%. Pemeriksaan marker yang lain adalah (1-3)β-D-glucan (BDG). BDG adalah pemeriksaan untuk banyak jamur yang juga dapat digunakan untuk mendiagnosis candidiasis invasif maupun pneumonia akibat Pneumocystis jiroveci (PCP). BDG merupakan marker yang tidak spesifik untuk aspergillosis dan baik galaktomannan maupun BDG berpotensi memberikan hasil positif palsu bila pada pasien diberikan antibiotik beta laktam, albumin, imunoglobulin, atau pemakaian kassa. Pengobatan untuk aspergillosis yang terpilih adalah voriconazole. Belum ada patokan mengenai lamanya pemberian antijamur pada aspergillosis namun disebutkan dapat dihentikan saat perbaikan klinis atau pulihnya status imunitas. Jenis manifestasi klinisi infeksi Aspergillus spp Pneumocystis jiroveci Awalnya dikenal sebagai protozoa, saat ini Pneumocystis jiroveci dikelompokan ke dalam jamur. Jamur ini sangat umum terjadi sehingga banyak hasil positif pemeriksaan serologis didapatkan pada orang sehat. Infeksi primer jamur ini tidak menimbulkan gejala namun pada reaktivasi pada penderita gangguan imunitas, dapat memberikan gambaran klinis, khususnya penumonia (PJP) yang berat. Pneumocystis jiroveci dari sediaan bilasan BAL Faktor risiko untuk PJP adalh bisa hitung CD4+ <200 sel per mm3. Faktor risiko lain adalah keganasan hematologis, transplantasi organ solid, dan pemberian imunosupresan seperti kortikosteroid. Gambaran klinis adalahd emam, batuk, dan sesak yang bersifat progresif ke arah hipoksia berat dan gagal napas. Gambaran radiologis adalah infiltrat interstitial yang dapat menyatu dan memberikan gambaran ground-glass appearance. Pemeriksaan mikrobiologis untuk PJP adalah ditemukannya bentuk matur yaitu kista di paru atau BAL. Akan tetapi, pemeriksaan ini memberikan sensitivitas yang amat rendah pada pasien non-HIV. Sebagai alternatif adalah pemeriksaan BDG. Tingkat kematian pada PJP berkisar antara 4-50% dengan faktor risiko mortalitas berupa usia lanjut, hiperbilirubinemia, hipoalbuminemia, gradien oksigen alveolar-arterial >50 mmHg, dan terlambatnya pemberian terapi. Obat terpilih untuk PJP adalah trimethoprim–sulfamethoxazole (TMP-SMX). Adapun antijamur, kecuali echinocandin, tidak efektif karena P. jiroveci mengandung sangat sedikit ergosterol pada dinding selnya. Gambaran radiologis PJP Pemberian kortikosteroid dapat dipertimbangkan pada keadaan hipoksemia berat (PaO2 dengan udara ruangan 20 mg prednison selama > 8 minggu atau penerima transplantasi organ padat atau stem sel hematopoiesis. Untuk kasus PCP pada penderita HIV/AIDS dapat disimak di artikel ini. Faktor risiko dan pengobatan PCP pada pasien non-HIV Cryptococcosis Criptococcus neoformans adalah infeksi jamur yang dapat menyebabkan penyakit pada saluran napas ataupun penyakit diseminata yang menyebar ke sistem saraf pusat, tulang, atau kulit. Pertahanan terpenting terhadap jamur ini adalah makrofag dan sel CD4. Variasi keterlibatan paru sangat beragam mulai dari kolonisasi asimtomatik sampai ARDS. Criptococcus dengan gambaran halo. Gejala yang umum adalah batuk, sesak, demam, dan nyeri pleuritik. Gambaran radiologis dari cryptococcosis paru bervariasi dan sering kali menggambarkan adanya nodul berkavitas. Penegakan diagnosis cryptococcosis dilakukan bila terdapat Cryptococcus pada CSF. Tetapi, temuan jamur ini di saluran napas dapat menunjukan adanya kolonisasi. Selain biakan, pemeriksaan antigen Cryptococcus juga dapat dilakukan untuk diagnosis. Mortalitas penyakit infeksi jamur ini tergantung dari gejala klinis, dapat rendah pada kasus penyakit paru terlokalisasi dan dapat tinggi bila bersifat diseminata. Akan tetapi, bila tidak diterapi hampir selalu fatal. Penatalaksanaan infeksi Cryptococcus tergantung dari tempat infeksi. Pada infeksi paru terlokalisir, pemberian terapi utama adalah fluconazole dengan durasi terapi sampai 6 bulan. Pada kasus diseminata, pneumonia berat, atau meningoensefalitis, maka terapi utama adalah formulasi lipid dari amfoterisin B selama 6 minggu diikuti terapi fluconazole jangka panjang. Kortikosteroid dapat diberikan pada kondisi ARDS. Candidiasis Spesies Candida sangat banyak, namun hanya sedikit yang dapat menyebabkan penyakit pada manusia. Spesies yang paling banyak menyerang manusia adalah Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, dan Candida krusei. Jamur ini merupakan jamur komensal yang berada di mulut, saluran cerna, dan mukosa vagina. Fasilitasi terjadinya virulensi pada Candida adalah penurunan status imunitas, gangguan flora normal, dan adanya kerusakan sawar mukokutan. Walaupun jamur ini merupakan patogen oportunistik, faktor risiko terbesar untuk candidiasis dominan bersifat iatrogenik. Candida albicans menempati porsi paling banyak tetapi semakin waktu, porsi Candida lain semakin bertambah Pada pasien dengan gangguan imunitas, mayoritas merupakan kasus candidemia. Adapun pada pasien dengan penyakit kritis dan candidiasis abdominal, dapat menunjukan gambaran penyakit candidiasis non sistemik. Walaupun pada 80% pasien dengan risiko tinggi memiliki kolonisasi Candida, hanya 5-30% yang kemudian menjadi infeksi invasif. Candida spp dapat menyebar ke pembuluh darah dan menyerang mata, saraf pusat, dan jantung. Terdapat gambaran klinis yang jarang yaitu candidiasis diseminata kronis atau lebih dikenal dengan candidiasis hepatosplenik. Kondisi ini terjadi pada pasien keganasan setelah periode neutropenia. Jadi, secara garis besar manifestasi dari candidiasis dapat berupa candidemia atau candidiasis pada organ dalam. Ada kesulitan di sini karena tidak semua candidemia pada organ dalam tidak menimbulkan candidemia sehingga pemeriksaan pada biakan menjadi negatif. Jenis atau tipe infeksi Candidiasis invasif Pada pasien dengan penyakit kritis, kematian akibat Candida sangat tinggi yaitu dapat mencapai 60%. Faktor risiko terjadinya candidiasis pada pasien ini adalah pemaiakan antibiotika jangka lama, kateter intravaskular, nutrisi parenteral, dan nilai APACHE II yang tinggi. Dikarenakan meningkatknya penggunaan profilaksis fluconazole, terjadi pergeseran epidemiologi dari Candida albicans (CA) ke spesies non albicans (NAC). NAC berpotensi menjadi permasalahan karena tingkat resistensi yang tinggi terhadap fluconazole. Keterlambatan diagnosisdan terapi pada infeksi jamur berhubungan dengan peningkatan mortalitas. Selain itu, Candida spp juga menjadi penyebab renjatan tersering septik pada infeksi jamur dengan kematian yang tinggi. Diagnosis Candidiasis dapat dibantu dengan pemeriksaan BDG. Akan tetapi, terdapat beberapa kondisi dimana dimungkinkan hasil positif palsu. Keadaan-keadaan tersebut seperti tampak pada gambar di bawah ini: Alur profilaksis untuk Candidiasis invasif Dasar Terapi Antijamur Beberapa strategi pada penanganan candidiasis adalah terapi profilaksis, empirik, preemtif, dan terapi berdasarkan biakan. Terapi profilaksis berisiko meningkatkan angka resistensi karena paparan terlalu sering dengan antijamur. Terapi preemtif tidak mengandalkan faktor risiko melainkan juga memanfaatkan hasil dari pemeriksaan tidak langsung seperti BDG. Biakan darah biasanya memiliki sensitivitas rendah dan memberikan hasil yang lama (> 72 jam). Pada candidiasis yang stabil, fluconazole menjadi pilhan utama baik sebagai terapi maupun terapi preemtif pasien dengan gangguan hematologi. Disarankan pemberian antijamur sampai 14 hasil biakan dinyatakan negatif ditambah dengan pemeriksaan funduskopi, pencabutan kateter vena sentral, dan transesofageal echocardiography untuk menyingkirkan adanya diseminasi Candida. Berikut ini adalah pilihan antijamur untuk amsing-masing spesies: Jenis Antijamur Polyene Amphotericine B, modifikasi berupa liposomal AmpB Azole Fluconazole banyak resistensi Voriconazole Echinocandin Casfopungin Micafungin Anidulafungin Sejarah penemuan antijamur Mekanisme kerja antijamur Efek Samping Antijamur Efek samping antijamur Kesimpulan Infeksi jamur invasif merupakan masalah yang cukup sering dihadapi dalam penatalaksanaan pasien kritis. Peningkatan populasi pasien dengan gangguan imunitas serta berbagai macam prosedur diagnostik invasif memberi ruang pada peningkatan infeksi jamur. Pengenalan dan pemahaman mengenai infkesi jamur ini diperlukan agar dapat memberikan pelayanan yang lebih baik dan mencegah adanya keterlambatan penanganan. Hal ini diharapkan dapat menurunkan angka kematian dan sekaligus lama perawatan. Sumber Bassetti M, Righi E. Overview of fungal infections–the Italian experience. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Oct;36(5):796–805.Calandra T, Roberts JA, Antonelli M, Bassetti M, Vincent J. Diagnosis and management of invasive candidiasis in the ICU: an updated approach to an old enemy. Crit Care. 2016 Dec;20(1):125.Clancy CJ, Nguyen MH. Finding the missing 50% of invasive candidiasis: How nonculture diagnostics will improve understanding of disease spectrum and transform patient care. Clin Infect Dis. 2013;56(9):1284–1292.Cortegiani A, Russotto V, Maggiore A, Attanasio M, Naro AR, Raineri SM, et al. Antifungal agents for preventing fungal infections in non-neutropenic critically ill patients. Cochrane Syst Rev. 2016;(1):CD004920.De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens Da, Edwards JE, Calandra T, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) C. Clin Infect Dis. 2008 Jun;46(12):1813–21.Gonçalves SS, Souza ACR, Chowdhary A, Meis JF, Colombo AL. Epidemiology and molecular mechanisms of antifungal resistance in Candida and Aspergillus. Mycoses. 2016;59(4):198–219.