Pencemaran NDMA pada Obat-obatan

Cecep Suryani Sobur Hematologi - Onkologi Medik, Kedokteran, Medis Lainnya Leave a Comment

NDMA atau N-nitrosodimethylamine adalah zat yang bersifat hepatotoksik atau racun bagi hati dan karsinogenik (mencetuskan kanker). Beberapa waktu lalu zat ini mendapat sorotan karena kandungannya pada obat antihipertensi valsartan dan obat lambung ranitidin. Kedua produk obat tersebut kemudian ditarik dari pasaran untuk sementara waktu. Apakah sebenarnya zat ini dan kenapa dapat mencemari obat-obatan?

Mekanisme Efek Bahaya dari NDMA

Pada penelitian, NDMA menyebabkan kerusakan dan fibrosis hati pada binatang. Paparan zat tersebut menyebabkan kongesti setrilobular, hiperplasia sel Kupffer, dan akumulasi lemak di hati setelah diberikan selama 7 hari yang disertai dengan infiltrasi neutrofil yang berat. Dalam jangka lebih lama, terjadi kerusakan berat parenkim hati dan terjadinya fibrosis hati.

Risiko kanker gaster pada konsumsi NDMA. Nilai median dari referensi interval terpendek (0,02 ng/hari) digunakan untuk menentukan risiko relatif

Dari observasi lain juga tampak danya sifat karsinogenik. Pada penelitian binatang menyebabkan tumbuhnya tumor terutama di saluran pencernaan. Mekanisme karsigoneik dari NDMA adalah dengan memiliki gugus nitrosamain. Nitrosamin mengaktivasi onkogen ras dan hasil metabolit zat ini oleh CYP2E1 yaitu methyldiazonium, bersifat seperti alkylating agent yang dapat melakukan reaksi metilasi DNA dan memicu kanker.

Reaksi perubahan NDMA menjadi diazonium
Reaksi perubahan NDMA menjadi diazonium. By Smokefoot – Own work, CC BY-SA 4.0

Dari Mana NDMA Berasal?

Dahulu, zat ini digunakan sebagai bahan bakar cair roket dan pelumas namun dapat pula merupakan hasil samping dari proses kimia. Proses kimia yang menjadi sumber adalah reaksi yang melibatkan alkilamin/dimetilamin dengan nitrogen oksida, asam nitrosa, garam nitrit, kloramin, bromamin, atau hipoklorit. Senyawa ini juga terdapat pada sumber air akibat reaksi desinfektan kloramin dengan senyawa nitrogen yang terkandung dalam air atau peralatan pemrosesan air dengan komponen karet.

Pada makanan, NDMA juga terdapat di minuman beralkohol, sereal, produk susu, daging, buah-buahan, dan sayuran. Zat ini dalam makanan berasal dari air yang digunakan untuk pengairan atau minum ternak, kontaminasi tanah atau makanan ternak, atau saat pemrosesan makanan. Biasanya kandungan dalam makanan bisa 0 sampai ~ 1700 ng/kg makanan. Secara rata-rata manusia tiap hari mengonsumsi NDMA sebanyak 100-110 ng tiap harinya.

NDMA pada Obat-obatan

Adapun kandungan pada obat-obatan berasal dari dua proses. Proses pertama adalah penggunaan bahan obat yang terkontaminasi. Beberapa pelarut dan katalis dapat berisiko terjadi pembentukan nitrosamin ketika gugus amin pada bahan kimia yang dapat dipakai ulang diberikan perlakuan dengan asam nitrat sebelum dipakai kembali. Apabila fasilitas daur ulang mencampurkan pelarut atau katalis dari beberapa produsen yang berbeda, termasuk dari tempat dengan konsenterasi tinggi NDMA, maka zat kimia yang dipakai ulang sangat berisiko untuk tercemar.

Apabila peralatan yang dipakai untuk memperoleh pelarut atau katalis dari berbagai produsen diperlakukan tanpa proses pembersihan peralatan yang cukup, maka pelarut dan katalis yang baru juga dapat tercemar zat ini.

Hal ini menjelaskan munculnya NDMA pada produk ARB (valsartan). Proses pembuatan valsartan tidak menghasilkan zat tersebut. Namun pada pemrosesannya, menggunakan katalis atau pelarut yang digunakan dalam proses lain yang dapat menghasilkan NDMA. Oleh sebab itu kemudian pada pemeriksaan ditemukan obat valsartan ini tercemar.

Proses pembuatan dan struktur valsartan
Proses pembuatan dan struktur valsartan

Sumber kedua dari kontaminasi adalah dari proses intermediet bahan baku obat itu sendiri. Ranitin mengandung gugus nitrit dan dimetilamin. Proses nitrosasi dari ranitidin dapat menghasilkan NDMA pada kondisi pH lambung secara in vitro.

Obat-obatan potensi prekursor NDMA termasuk ranitidine
Obat-obatan potensi prekursor NDMA termasuk ranitidine

Jumlah Batas Aman Konsumsi NDMA

Dikarenakan ditemukan di mana-mana, maka kita sulit untuk menghindari sama sekali mengonsumsi bahan ini. Namun, WHO mengatakan bahwa untuk air minum yang aman dipakai adalah apabila kandungannya kurang dari 100 ng/L. Diperkirakan mengonsumsi air 1,9 L per hari sama dengan konsumsi NDMA 26 ng per hari. Hal ini akan menyebabkan kanker setelah 70 tahun sebanyak 1 orang dari 1 juta populasi. Konsumsi 76 ng per hari selama 70 tahun menyebabkan kanker sebanyak 1 kasus per 100.000 populasi.

Dalam regulasi, FDA menyatakan bahwa kandungan yang dapat diterima dalam obat-obatan tablet atau kapsul adalah 96 ng per hari. Jumlah ini jauh dari ketentuan WHO yaitu 190 ng. Hal ini akan menjadi masalah apabila konsumsi berbagai jenis obat per hari. Misalnya pasien lansia dengan konsumsi 4 macam obat per hari dapat mengonsumsi 384 ng/hari, belum ditambah dari bahan makanan dan air minum.

Berapa Banyak NDMA yang Ditemukan di Valsartan dan Ranitidin?

Pada kasus tahun lalu ini, FDA kemudian melihat kandungan NDMA di 17 merek valsartan di pasaran. Dari penelitian tersebut diperoleh bahwa 9 merek mengandung kadar sangat rendah (dibawah deteksi alat), 3 merek dengan kadar 330-620 ng tiap tablet, dan 5 merek dengan kadar sangat tinggi (6940 — 20.190 ng/tablet).

Adapun pada ranitidin, perusahaan obat Valisure melakuka tes dan pada ranitidine yang dites didapat kandungannya sangat tinggi 23.600 – 304.500 ng/tablet. Akan tetapi FDA meragukan hasil ini karena metode yang digunakan Valisure tidak cocok untuk megukur kadar NDMA. Metode gas chromatography/mass spectrophotometry pada suhu tinggi dapat memproduksi zat ini sehingga menyebabkan ketidakakuratan.

FDA sendiri melakukan pemeriksaan dan menemukan kadar yang lebih rendah dari hasil Valisure, dengan rentang mulai dari 0 sampai 860 ng/tablet. Secara keseluruhan, ditemukan 9 merek memilki kadar mencapai 96 ng/tablet, 5 dengan kadar >300 ng/tablet, dan 3 merek >500 ng/tablet.

Permasalahan dengan NDMA

Dalam mengatasi masalah ini, produk dengan kadar tinggi NDMA akhirnya ditarik dan dilakukan inspeksi ulang bahwa proses pembuatan obat dilakukan dengan benar untuk mencegah kotnaminasi. Untuk obat-obatan lain seperti famotidine, omeprazole, lansoprazole, dan esomeprazole sejauh ini tidak ditemukan tercemar.

Selain itu perlu diingat bahwa beberapa makanan mengandung tinggi NDMA. Misalnya steak atau daging bakar tiap kg mengandung ~700 ng NDMA. Air minum pun seperti dijelaskan tadi juga mengandung NDMA. Obat-obatan yang tercemar zat ini akan menambah total dosis harian sehingga memang dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker atau gangguan hati. Selain itu patut juga diperhatikan potensi NDMA pada produk kosmetik maupun perawatan personal yang diregulasi tidak seketat obat.

Kesimpulan

NDMA memang merupakan zat yang berpotensi membahayakan kesehatan. Zat ini dapat ditemukan dalam air minum dan berbagai macam makanan tertentu. Beberapa obat berpotensi tercemar dan penggunaan kronik obat tersebut akan meningkatkan kadar harian yang dikonsumsi oleh pasien. Perbaikan tata cara produksi obat harus diperhatikan dalam mengurangi atau mencegah pencemaran zat ini di obat-obatan. Produk kosmetik dan perawatan personal juga patut diperiksa untuk dipantau karena berpotensi terdapat pencemaran.

Sumber

  1. Parr MK, Joseph JF. NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products: Analytical methods for the determination of N-nitrosamines. J Pharm Biomed Anal. 2019;164:536–49.
  2. Sgroi M, Vagliasindi FGA, Snyder SA, Roccaro P. N-Nitrosodimethylamine (NDMA) and its precursors in water and wastewater: A review on formation and removal. Chemosphere. 2018;191:685–703.
  3. Song P, Wu L, Guan W. Dietary nitrates, nitrites, and nitrosamines intake and the risk of gastric cancer: A meta-analysis. Nutrients. 2015;7(12):9872–95.
  4. White CM. Understanding and Preventing ( N -Nitrosodimethylamine) NDMA Contamination of Medications. Ann Pharmacother. 2019 Nov 26;106002801989222.

Tinggalkan Balasan