Tag Archive

Asam traneksamat merupakan obat antifibrinolitik yang banyak digunakan dan tersedia di Indonesia. Antifibrinolitik bekerja menghambat sistem fibrinolitik yang merupakan proses berkebalikan dari koagulasi atau pembekuan darah. Bagaimana mekanisme kerja obat ini dan pada kondisi mana saja obat ini dapat bermanfaat? Berikut ulasannya. Struktur Kimia Asam Traneksamat Struktur lisin, asam traneksamat, dan asam ε-aminokaproat Asam traneksamat sudah lama beredar dan dimanfaatkan secara klinis. Obat ini pertama kali dipatenkan pada tahun 1957 oleh Okamoto. Dilihat dari bentuk molekul, baik asam traneksamat maupun asam ε-aminokaproat merupakan analog sintetis dari asam amino lisin. Artinya secara struktur bentuknya mirip dengan lisin. Asam trankesamat sendiri merupakan sebuah molekul trans-stereoisomer dari asam 4-(aminometil)sikloheksan-karboksilat. Adapun berat molekul dari asam traneksamat adalah 157. Sebagai analog lisin, asam traneksamat akan menempati binding site lisin di plasmin dan menghalangi interaksi antara plasmin dengan fibrin/fibrinogen. Ikatan asam traneksamat dengan fibrin ini 6 - 10 kali lebih kuat dibandingkan dengan asam ε-aminokaproat. Mekanisme Kerja (Farmakodinamik) Asam Traneksamat Kita ketahui bahwa fibrinolisis diperankan terutama oleh plasmin. Plasmin mengenali residu lisin di fibrin dan kemudian akan membelah fibrin menjadi fibrin degradation product (FDP). Tempat plasmin atau plasminogen mengenali residu lisin ini dinamakan lysine binding site. Terdapat lima lysine binding site pada plasminogen yaitu satu untuk setiap domain kringe (K1 - K5) dari protein plasminogen. Adapun afinitas traneksamat pada tiap lysing binding site tidaklah sama dimana terdapat satu lysine binding site dengan afinitas tinggi (konstanta disosiasi 1,1 μmol/L) dan empat lainnya memiliki afinitas yang rendah (Kd 750 μmol/L). Inhibisi dari plasminogen dapat tercapai dengan interaksi pada hanya satu lysine binding site dengan afinitas tinggi. Skema struktur plasmin/plasminogen Seperti disinggung di atas, dengan struktur yang mirip lisin, maka asam traneksamat akan mengikat lysine binding site. Dengan demikian, hal ini akan menghalangi ikatan plasmin dengan fibrin. Akibatnya, proses pembelahan fibrin oleh plasmin akan dihambat. Oleh sebab itu, asam traneksamat akan menghalangi proses lisis dari bekuan darah oleh sistem fibrinolitik. Cara kerja asam traneksamat menghambat plasmin Mekanisme asam traneksamat menjaga kestabilan bekuan darah Namun, lysine binding site juga merupakan tempat interaksi plasmin dengan α2-antiplasmin. Hal ini menyebabkan asam traneksamat juga akan menghalangi kerja inhibitor dari plasmin ini. Selain plasmin, asam traneksamat juga menghambat aktivasi tripsinogen oleh enterokinase dan secara lemah menghambat trombin. Di susunan saraf pusat (SSP), asam traneksamat dapat berikatan dengan reseptor GABAA sehingga menyebabkan hambatan proses GABA-mediated-inhibition di SSP. Dampak dari hambatan ini adalah hipereksitabilitas sistem saraf yang dapat memicu kejang. Memang pada percobaan pemberian topikal asam trankesamat pada hewan ke susunan saraf pusat, obat ini dapat memicu kejang. Kejadian kejang ini juga terjadi saat asam traneksamat tidak sengaja dimasukan ke pasien secara intratekal. Karakteristik Farmakokinetik Asam Traneksamat Konsenterasi maksimum asam traneksamat dalam plasma dapat dicapai dalam jangka waktu 3 jam setelah pemberian oral. Adanya makanan dalam sistem pencernaan tidak mempengaruh absorpsi maupun parameter farmakokinetik lainnya dari obat. Parameter (nilai rerata)PuasaSetelah makanCmax (mg/L)14,414,8tmax (jam)2,82,9AUC6 jam (mg/L . jam)59,561,3AUC∞ (mg/L . jam)147,7*147,7*F (%)33,434,9CLR (L/jam)8,27,9Ae24 jam (mg)639669Data farmakokinetik, dosis 1 g asam traneksamat diberikan ke individu sehat. * Rerata keseluruhan. Ae24 jam jumlah ekskresi melalui urin dalam 24 jam; AUC area under curve konsenterasi plasma per waktu setelah pemberian obat; Cmax konsenterasi maksimal obat di plasma; CLR bersihan ginjal; F bioavailibilitas sistemik; tmax waktu untuk mencapai Cmax Setelah injeks IV dari 1 g asam traneksmat, proses eliminasi mengikuti 3 fase eksponensial dengan 95% obat diekskresikan tanpa perubahan di urin. Totak clearence sekitar 6,6 - 7 L/jam (110 - 116 mL/menit). Adapun total ekskresi urin dari segi kuantitas obat adalah 959 mg/g. Dosis intravena 10 mg/kg berat badan didapat di urin pada saru jam pertama pemberian IV. Ekskresi total naik sampai 45% setelah 3 jam dan sekitar 90% setelah 24 jam. Dengan konsenterasi plasma 5 - 10 mg/L, asam traneksamat secara lemah (sekitar 3%) terikat ke protein plasma dengan hampir sebagian besar obat terikat ke plasminogen. Obat dapat menembus sawar darah otak dan berdifusi secara cepat ke cairan sendi dan membran sinovial. Adapun tingkat ekskresi asam traneksamat di air susu kecil hanya sekitar 1% dari konsenterasi puncak dari plasma. Obat ini juga dapat melewati sawar darah plasenta namun tidak dideteksi keluat melalui air liur. Dari data in vitro maupun in vivo, kadar efektif obat asam traneksamat dalam plasma adalah 5 - 10 mg/mL atau 10 - 15 mg/mL. Pemberian 10 mg/kg dalam 20 menit diikuti dengan infus 1 mg/kg/jam akan mencapai kadar plasma asam traneksamat sebesar 28 - 31 mg/L. Adapun untuk mencapai inhibisi total dari fibrinolisis, dibutuhkan dosis loading 30 mg/kg berat badan dan diikuti dengan infus rumatan 16 mg/kg berat badan per jam. Dari pengamatan diperoleh bahwa dosis 1 gram asam traneksamat secara intravena dapat memberi inhibisi optimal sistem fibrinolitik selama 8 jam. Mengukur Efek Pemberian Obat Bila konsenterasi obat <10 mg/L maka tidak akan memberi dampak perubahan parameter koagulasi darah (PT, aPTT) namun pada konsenterasi 1 - 10 mg/L akan memperpanjang thrombin time. Adapun untuk mengukur efek pemberian asam traneksamat secara klinis dapat dilihat dengan penurunan D-dimer dan clot lysis index. Potensi Interaksi Obat Dikarenakan hanya sedikit sekali asam tranekasamt yang metabolisme oleh tubuh, kecil kemungkinan obat ini berinteraksi secara farmakokinetik dengan obat lain. Tetapi, interaksi farmakodinamik dapat terjadi dan bisa menyebabkan efek yang serius. Risiko terjadinya trombisis akibat asam traneksamat dapat meningkat apabila digunakan bersama dengan kontrasepsi hormon kombinasi, konsentrat kompleks faktor IX, anti-inhibitor coagulant concentrates, trombin, batroxobin, atau haemocoagulase. Asam traneksamat juga dapat memperburuk efek prokoagulan dari tretinoin pada pasien dengan leukemia promielositik akut. Selain itu, pemberian bersamaan dengan rt-PA dapat mengurangi efikasi kedua jenis obat. Dosis Lazim Asam Traneksamat Dosis oral (PO) dari asam traneksamat adalah 1 - 1,5 g (15 - 25 mg/kg berat badan) dua sampai tiga kali sehari. Adapun untuk intrvena (IV) pemberiannya adalah 0,5 - 1 gram dengan injeksi pelan tiga kali sehari. Pemberian alternatifnya adalah pemberian awal injeksi 0,5 - 1 gram kemudian diiukti infus 25 - 50 mg/kg kontinu selama 24 jam. Dosis ini harus dikurangi menjadi 5 - 10 mg/kg IV apabila pasien mengalami gangguan fungsi ginjal. Namun pada kepustakaan didapat perbedaan dosis obat yang disarankan di tiap negara. Di Inggris, dosis yang disarankan adalah 2 - 4,5 g per hari terbagi dalam 2 - 4 kali pemberian. Hal ini umumnya mengacu pada dosis 15 - 25 mg/kg dua sampai tiga kali sehari. Di Amerika Serikat, pada pasien hemofilia menjelang dan saat ekstraksi gigi, dosis asam trankesamat yang disarankan adalah 10 mg/kg berat badan dan diikuti pemberian 3 - 4 kali sehari. Pada kasus menstruasi berat, dosis yang direkomendasikan adalah 3 - 4 g per hari terbagi dalam 3 dosis dengan durasi pemberian 4 - 5 hari tiap siklus menstruasi. Di Jepang, untuk operasi, dosis asam traneksamat adalah injeksi 0,5 - 1 gram atau 0,5 - 2,5 gram dengan infus. Pemberian asam traneksamat dilakukan secara perlahan atau infus kontinu untuk mencegah terjadinya hipotensi. Indikasi Pemberian Asam Traneksamat Indikasi penggunaan asam trankesamat dapat dibagi dalam kondisi prosedur bedah, ginekologi, trauma, dan kondisi medis. Berikut ulasannya: Bedah Jantung (Elektif) Prosedur bedah jantung seperty coronary artery bypass grafting (CABG) atau penggantian katup jantung biasanya dilakukan dengan menggunakan cardio-pulmonary bypass (CPB). Penggunaan CPB dapat mencetus koagulasi dan hiperfibrinolisis sehingga sering berkaitan dengan perdarahan perioperatif yang berat. Oleh sebab itu, transfusi komponen darah secara ekstensif digunakan dalam prosedur bedah jantung. Penelitian manfaat asam traneksamat pada prosedur bedah jantung telah cukup banyak dilakukan. Pada banyak penelitian tersebut, asam traneksamat diberikan dengan pemberisan dosis loading (1 - 2 g atau 10 - 30 mg/kg berat badan) sebelum sternotomi dan diikuti dengan infus secara konstan (0,4 - 1 g per jam atau 1 - 16 mg/kg per jam) saat operasi dan 2 mg/kg dari cairan cairan priming CPB. Hasil dari penelitian menunjukan bahwa asam traneksamat lebih efektif dibandingkan plasebo untuk mengurangi hilangnya darah dan kebutuhan transfusi posoperatif. Prosedur Bedah Ortopedi Prosedur bedah ortopedi umumnya berkaitan dengan tingkat perdarahan yang tinggi baik intra- maupun posoperatif. Beberapa teknik misalnya pada prosedur total knee arthroplasty, dilakukan dengan menggunakan tourniquet pneumatik agar area bedah bebas perdarahan. Namun, teknik ini meningkatkan aktivitas fibrinolitik lokal sehingga meningkatkan perdarahan posoperatif terutama 6 jam pertama setelah tourniquet dilepas. Peningkatan fibrinolitik lokal ini disebabkan oleh aktivasi sistem fibrinolitik akibat inflamasi sebagai konsekuensi dari cedera reperfusi. Oleh sebab itu, adalah beralasan digunakannya antifibrinolitik untuk mengurangi aktivitas fibrinolitik dan diharapkan dapat mengurangi jumlah perdarahan. Dari banyak penelitian, didapat bukti bahwa penggunaan asam trankesamat dapat mengurangi jumlah perdarahan dan kebutuhan transfusi darah. Pada penelitian ini, asam traneksamat digunakan secara intravena. Namun, penggunaan dengan topikal yaitu melalui irigasi cairan normal saline berisi 1,5 - 3 gram asam traneksamat atau kombinasi 1 g asam traneksamat plus 50 mg carbazochrome. Irigasi tersebut diberikan 30 - 60 menit setelah luka operasi ditutup. Bedah Spinal dan Kranial Pada prosedur bedah spinal mayorm pemberian asam traneksmat menurunkan kebutuhan transfusi darah. Dalam prosedur ini, asam trankesamat diberikan secara intravena dimulai saat inisiasi induksi anestesi diikuti rumatan selama operasi sampai penutupan luka operasi atau sampai lima jam pascaoperasi. Prosedur Bedah Elektitf Lainnya Sama dengan prosedur bedah yang dijelaskan sebelumnya, penggunaan asam traneksmat ditujukan untuk mengurangi aktivitas fibrinolitik lokal. Adapun berbagai jenis prosedur yang telah diteliti termasuk bedah digestif (hati), mulut telinga, dental, prostat, dan ginekologi. Berikut tabel ringkasan hasil penelitian tersebut: TindakanDosis asam traneksamatSimpulan penelitian pengurangan perdarahanMyomektomiBolus 1o mg/kg + 1 mg/kg/jam selama 10 jamTidak ada perbedaan signifikan dengan plaseboTransplantasi atau reseksi tumor5 g dengan kecepatan 10 mg/kg/jamLebih baik dari plasebo500 mg + 250 mg qid selama 3 hariLebih baik dari plaseboBedah nasal500 mgLebih baik dari tanpa antifibrinolitikBedah prostat500 mg + 250 mg/jamLebih baik dari plasebo2 g oral tid selama 2 hariLebih baik dari tanpa antifibrinolitik Asam Traneksamat pada Kasus Obstetri & Ginekologi Berikut adalah ringkasan mengenai penggunaan asam traneksamat pada beberapa kasus perdarahan obstetri dan ginekologi: Menstruasi Berat (Menorrhagia) Menstruasi berat agak sulit untuk didefinisikan namun pada umumnya didefinisikan apabila volume kehilangan darah saat menstruasi ≥ 80 mL per siklus menstruasi. Kita ketahui bahwa rerata hilangnya perdarahan menstruasi normal adalah sekitar 30 mL per siklus menstruasi. Kehilangan jumlah darah lebih dari jumlah tersebut dapat mengganggu kualitas hidup termasuk mengakibatkan anemia defisiensi besi pada wanita. Perdarahan berat menstruasi ini dapat dikaitkan dengan adanya gangguan patologi atau fungsional dari uterus atau rahim. Selain itu, dalam kondisi perdarahan yang berat juga terdapat bukti adanya aktivitas fibrinolitik yang meningkat di uterus. Hal ini menjadi alasan penggunaan obat antifibrinolitik pada keadaan perdarahan menstruasi yang berat. Pada penelitian, pemberian asam traneksamat terbukti membantu mengurangi perdarahan saat menstruasi berat. Adapun dosis yang digunakan adalah 1 gram per oral empat kali sehari selama 4 - 5 hari. Perdarahan Pospartum Kasus perdarahan pospartum pada persalinan pervaginam diartikan sebagai hilangnya darah > 800 mL saat persalinan. Pada keadaan ini, pemberian asam trankesamat dosis tinggi berupa bolus 4 g diikuti dosis rumatan 1 g per jam terbukti dapat mengurangi jumlah perdarahan dibandingkan apabila tidak diberikan obat antifibrinolitik. Adapun pada persalinan dengan sectio caesarea (SC), pemberian asam traneksamat perioepratif 1 g atau 10 mg/kg berat badan dapat mengurangi jumlah perdarahan pada persalinan SC dibandingkan dengan plasebo. Mengenai penelitian terbesar penggunaan asam trankesamat untuk mengurangi perdarahan persalinan baik per vaginam maupun SC adalah studi WOMAN (world maternal antifibrinolytic). Penelitian ini berupa uji klinis pemberian asam trankesamat 1 gram yang dapat diulang sekali apabula perlu dibandingkan dengan plasebo pada persalinan. Studi WOMAN ini melibatkan 20.060 subjek (10.051 kelompok perlakuan dan 10.009 plasebo) dan hasilnya adalah pemberian asam traneksamat dapat mengurangi kematian akibat perdarahan (155 dari 10.036 pasien vs 191 dari 9.985 pada grup plasebo, risk ratio 0,81, 95% CI 0,65–1,00; p0·045). Pengurangan kematian ini terutama terjadi pada kelompok ibu hamil yang mendapat asam traneksamat sekurangnya 3 jam pada persalinan. Abnormal Uterine Bleeding (AUB) Data penggunaan asam traneksamat pada AUB salah satunya adalah dari penelitian perdarahan atau AUB akibat pemberian injeksi DMPA (depot medroxyprogesterone acetate). Sebagian besar kasus perdarahan pada penelitian ini diobati dengan asam traneksamat 250 mg empat kali sehari selama lima hari. Efek yang didapat adalah perbaikan berupa penambahan periode bebas perdarahan dibandingkan dengan pemberian plasebo. Asam Traneksamat pada Perdarahan Saluran Cerna Sampai saat ini asam tranksamat lazin digunakan secara pada penanganan kasus perdarahan saluran cerna di Indonesia. Namun, sebenarnya asam traneksamat tidak masuk pada panduan penatalaksanaan perdarahan saluran cerna baik panduan nasional maupun internasional. Hal ini disebabkan belum terdapat bukti definitif mengenai efektivitas obat ini pada kasus perdarahan saluran cerna. Untungnya saat ini telah selesai uji klinis terbesar yang dilakukan untuk menilai efektivitas asam trankesamat pada kasus perdarahan saluran cerna ini. Uji klinis tersebut adalah studi HALT-IT, sebuah uji klinis multinasional dan muticenter yang melibatkan 12.009 pasien. Pada studi HALT-IT ini pasien dibagi dua kelompok yaitu kelompok uji dan kelompok plasebo. Di kelompok uji diberikan asam traneksamat dosis besar yaitu bolus 1 gram IV selama 10 menit diikuti dengan 3 gram IV dalam 24 jam. Kemudian yang dinilai adalah kejadian kematian akibat perdarahan dalam 5 hari pascapemberian obat atau plasebo. Hasil studi ini menunjukan tidak ada perbedaan angka kematian akibat perdarahan antara kelompok uji dengan plasebo (222/5956 vs 226/5981 ; RR 0,99%, 85% CI 0,82 sampai 1,18). Selain itu didapatkan bahwa tidak ada perbedaan kejadian trombosis arteri antara kedua kelompok namun angka kejadian trombosis vena lebih besar pada kelompok uji dibandingkan dengan plasebo (48/5952 vs 26/5977 ; RR 1,88, 95% CI 1,15 sampai 2,98). Dari hasil penelitian tersebut tampak bahwa pemberian asam traneksamat tidak menurunkan angka kematian akibat perdarahan saluran cerna. Oleh sebab itu, pemberian obat ini tidak dianjurkan secara rutin pada kasus perdarahan saluran cerna kecuali dalam konteks uji klinis. Perdarahan Subarachnoid Pada kejadian atau kasus perdarahan subarachnoid, dapat terjadi perdarahan ulang pada 20% pasien yang survive. Pemberian asam traneksamat pada kasus tersebut bertujuan untuk mengurangi kejadian rebleeding atau perdarahan ulang. Selama ini, hasil penelitian mengenai efek asam traneksamat pada kejadian rebleeding perdarahan subarachnoid kurang konsisten. Tetapi, pada beberapa uji klinis besar terakhir, terdapat trend yang menunjukan asam traneksamat dapat mengurangi kejadian rebleeding. Pengurangan ini terutama pada rebleeding yang terjadi di awal-awal pascaonset perdarahan. Adapun dosis yang dipakai adalah 4 - 6 gram per hari selama 4 minggu. Untuk penelitian lain dosis yang digunakan adalah 1 gram di awal dan dapat diulang 2 jam kemudian dengan dosis yang sama. Setelah itu, diberikan tiap 6 jam sampai 72 jam kemudian. Adapun rerata dosis yang diberikan adakah 4,4 g. Asam Traneksamat pada Kasus Trauma Kejadian trauma khususnya trauma berat dapat mencetuskan kondisi hiperfibrinolisis. Kondisi ini mengingkatkan perdarahan dan secara signifikan berkontribusi terhadap peningkatan kejadian mortalitas kasus trauma. Studi CRASH-2 (clinical randomization of an antifibrinolytic in significant hemorrhage 2) merupakan penelitian yang bertujuan mengevaluasi penggunaan asam traneksamat pada pasien dewasa kasus trauma. Penelitian dilakukan pada pasien trauma yang mengalami atau memiliki risiko perdarahan signifikan (tekanan darah sistolik 110 kali per menit). Adapun obat asam traneksamat diberikan dalam waktu 8 jam onset trauma. Dosis obat pada penelitian ini adalah loading 1 gram dalam 10 menit diikuti infus 1 gram dalam 8 jam. Hasil studi CRASH-2 adalah bahwa pemberian asam trankesamat dapat mengurangi angka kematian total dalam 28 hari kasus trauma dengan perdarahan signifikan. Didapatkan RR 0,91; 95% CI 0,85 sampai 0,97. Namun dari penelitian ini tidak didapat bahwa pemberian antifibrinolitik berhubungan dengan pengurangan jumlah kebutuhan transfusi. Hereditary Angiooedema Penyakit ini disebabkan defisiensi inhibitor komplemen C1 yang diturunkan. Penderita menjadi rentan terhadap angioedema yang terkadang dapat mengancam nyawa bila menyebabkan sumbatan jalan napas. Struktur C1 inhibitor Salah satu zat yang berperan dalam terjadinya edema pada kondisi ini adalah bradikinin. Bradikinin ini diperoleh dari aktivasi plasminogen. Dengan pemberian asam traneksamat diharapkan bradikinin dapat ditekan sehingga gejala angiodema menjadi berkurang. Asam traneksamat lama digunakan pada kondisi hereditary angiooedema ini, namun saat ini pengobatan bergeser ke pemberian C1-inhibitor secara langsung pada pasien. Toleransi, Efek Samping, dan Kontraindikasi Pemberian Asam Traneksamat Umumnya asam traneksamat dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang berat jarang terjadi. Adapun efek samping yang sering dilaporkan adalah nyeri kepala, mual, muntah, diare, dispepsia, dismenorea, pusing, nyeri pinggang, baal, dan anemia. Adapun kejadian efek samping yang berat berupa terbentuknya trombus atau bekuan darah. Hal ini disebabkan karena dihambatnya sistem fibrinolitik sehingga terjadi pergeseran keseimbangan ke arah koagulasi. Namun untungnya laporan mengenai kasus terjadinya trombus ini juga jarang. Walaupun demikian, seperti pada laporan penelitian HALT-IT, terjadi peningkatan kejadian trombus vena (DVT atau emboli paru) pada kasus perdarahan saluran cerna yang diberikan asam trankesamat dibandingkan plasebo (0,8% vs 0,4%). Namun, untungnya tidak didapat peningkatan kejadian trombus arteri (stroke, miokardial infar, dsb) antara kelompok uji dengan plasebo. Oleh sebab itu, harus hati-hati untuk pemberian asam traneksamat pada pasien dengan riwayat trombus, DIC, atau risiko tinggi VTE. Adapun kontraindikasi pemberian asam traneksamat adalah pasien yang mendapat terapi trombin karena meningkatkan angka trombosis. Selain itu, obat ini juga tidak boleh digunakan apabila pasien alergi terhadap obat tersebut. Walaupun pada tulisan ini dituliskan indikasi asam tranksamat pada perdarahan subarachnoid, namun beberapa menyebutkan salah satu kontraindikasinya adalah perdarahan subarachnoid. Hal ini karena risiko edema otak dan infark. Namun, ketika pengobatan definitif dari pecahnya aneurisme tertunda, maka pemberian asam trankesamat jangka pendek (<72 jam) dapat menjadi pilihan alernatif untuk mengurangi risiko rebleeding. Kesimpulan Asam trankesamat merupakan agen antifibrinolitik analog lisin yang bekerja menghambat interaksi plasmin dengan fibrin. Sebagian besar indiaksi untuk obat ini adalah mengurangi perdarahan. Obat ini harus hati-hati dipakai terutama dalam kondisi peningkatan terjadinya trombus atau peningkatan koagulasi darah. Referensi Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic Acid. Drugs. 1999;57(6):1005–32.McCormack PL. Tranexamic Acid: A review of its use in the treatment of hyperfibrinolysis. Drugs. 2012;72(5):585–617.Nilsson IM. Clinical pharmacology of aminocaproic and tranexamic acids. J Clin Pathol Suppl (R Coll Pathol). 1980;14(SUPPL.14):41–7.Reed MR, Woolley LCT. Uses of tranexamic acid. Contin Educ Anaesthesia, Crit Care Pain. 2015;15(1):32–7.Roberts I, Shakur-Still H, Afolabi A, Akere A, Arribas M, Brenner A, et al. Effects of a high-dose 24-h infusion of tranexamic acid on death and thromboembolic events in patients with acute gastrointestinal bleeding (HALT-IT): an international randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10241):1927–36.Shakur H, Roberts I, Fawole B, Chaudhri R, El-Sheikh M, Akintan A, et al. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 May;389(10084):2105–16.