Tag Archive

Kita sering mendengar tentang sistem kaskade koagulasi yang berperan dalam menghentikan terjadinya perdarahan. Namun, kita relatif jarang berbicara mengenai sisi berkebalikan dari koagulasi yaitu sistem fibrinolitik. Sistem fibrinolitik sangat penting karena selain merupakan penyeimbang koagulasi, sistem ini juga sama pentingnya dalam menjaga kelancaran sirkulasi dan penyembuhan luka. Dalam artikel ini akan dibahas mengenai sistem fibrinolitik dan kemudian fokus pada perananan sistem ini dalam proses penyembuhan luka. Sistem Fibrinolitik: Aksis Sistem Plasminogen-Plasmin Sistem fibrinolitik pada dasarnya adalah aksis dimana plasminogen diaktivasi menjadi produk aktf utama yaitu plasmin. Plasmin bekerja menghancurkan fibrin dan bekuan darah. Sistem ini pada dasarnya berkebalikan dengan sistem koagulasi. Koagulasi menciptakan bekuan darah untuk mencegah kebocoran atau perdarahan sedangkan sistem fibrinolitik bekerja berkebalikan untuk memastikan peredaran darah berjalan lancar. Struktur dan Aktivitas Plasmin Adapun plasmin sendiri merupakan protease yang berikatan ke residu lisin di fibrin dan kemudian setelahnya membelah fibrin di tempat ikatan tersebut. Hasil pembelahan ini adalah fibrin degradation product (FDP) seperti D-dimer. Selain itu, plasmin juga dapat menargetkan protein lain seperti fibrinogen, komplemen C3, C5, vitronectin, osteocalcin, faktor V, faktor VIII, faktor X, protease-activated receptor-1 (PAR-1), injury-induced aggregated protein, dan beberapa kolagenase. Target dari plasmin Plasminogen berukuran penuh (Glu-plasminogen) terdiri dari 791 residu asam amino dan tujuh domain yaitu domain Pan-apple (PAp) di N-terminal, lima domain kringle (KR1-5), dan domain serine protease (SP). Plasminogen sendiri dapat berada dalam dua konfigurasi yaitu terbuka dan tertutup. Glu-plasminogen yang bersirkulasi dalam konformasi tertutup tidak bisa diaktivasi baik oleh tPA maupun uPA. Glu-plasminogen berubah ke konformasi terbuka hanya bila berikatan dengan fibrin atau di permukaan sel. Struktur kristalografi plasminogen. Diagram penuh plasminogen ditampilkan di (a) dimana plasminogen terdiri dari 7 domain. Adapun masing-masing domain ditampilkan dalam gambar sisipan (b). Sisipan (c) sampai (g) memperlihatkan interaksi kunci maing-masing domain dengan lysine binding site. Pemotongan domain PAp oleh plasmin yang aktif saat preaktivasi akan menghasilkan zimogen alternatif yaitu Lys-plasminogen. Baik Glu- maupun Lys-plasminogen dalam konformasi terbuka akan membentuk formasi 'beads on a string' saat loop aktivasi dibuka untuk dibelah baik oleh tPA maupun uPA. Struktur plasmin/plasminogen. Rantai katalitik diperlihatkan warna biru, triad katalitik diperlihatkan warna kuning, dan warna merah mewakili rantai berat (regulator). Rantai berwarna abu-abu adalah ujung N-terminal yang dibelah oleh plasmin. Aktivasi Plasminogen Telah diketahui bahwa residu lisin di C-terminal dari fibrin dan reseptor permukaan sel sangat penting untuk aktivasi plasminogen. Ikatan ini akan menginisiasi rekrutmen dari plasminogen yang kemudian memicu perubahan bentuk konformasi plasminogen menjadi bentuk terbuka. Oleh sebab itu, analog lysine seperti asam traneksamat atau asam epsilon-aminokaproat bisa menghambat aktivasi plasminogen dengan mengganggu interaksi residu lisin dengan plasminogen. Domain KR-1 akan mengawali mediasi awal doking plasminogen ke fibrin atau permukaan sel yang terdapat residu lysine. Interaksi ini kemudian akan merubah konformasi plasminogen yang dibantu oleh interaksi domain KR-4 dengan KR-5. Perubahan ini akan mengubah plasminogen ke bentuk konformasi terbuka yang kemudian dapat diproses baik oleh tPA atau uPA untuk diaktivasi menjadi plasmin. Aktivator Plasminogen Fibrinolitik dimulai dengan munculnya produk bekuan darah yaitu fibrin dan produk akhirnya adalah enzim plasmin yang aktif di sirkulasi. Aktivasi ini terjadi terutama akibat peranan tissue-type plasminogen activator (t-PA) dan urokinase-type plasminogen activator (u-PA). Produksi t-PA terutama dilakukan oleh sel endotel sedangkan u-PA terutama disintesis oleh monosit, makrofag, dan epitel saluran kemih. Selain itu, dibandingkan dengan t-PA, u-PA memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap plasminogen, tidak memerlukan fibrin sebagai kofaktor, dan dalam kondisi normal muncul terutama di lokasi ekstravaskuler. Baik t-PA maupun u-PA melalui proses clearance oleh hati setelah membentuk kompleks dengan LDL-receptor-like protein. Dikarenakan plasmin meningkatkan aktivitas aktivator dengan mengubah bentuk rantai tunggal t-PA dan u-PA menjadi pasangan dua rantai, maka plasminogen memberi efek feedback positif pada proses aktivasi dirinya sendiri. Inhibitor Sistem Fibrinolitik Aktivitas protease dari plasmin sangat kuat sehingga apabila tidak dikontrol, dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Karenanya, secara alami dalam tubuh terdapat inhibitor dari plasmin. Adapun inhibitor tesebut adalah sebagai berikut: Inhibitor di tingkat aktivasi plasminogenPlasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) dan PAI-2. Seperti namanya, PAI-1 dan 2 bekerja dalam level plasminogen dengan menghambat t-PA dan urokinase-type plasminogen activator (u-PA).Inhibitor di tingkat plasminα-2 antiplasmin. α-2 antiplasmin merupakan inhibitor paling poten dari plasmin. Protein ini sangat selektif dalam menginhibisi plasmin dan selalu berada di dalam plasma dalam konsenterasi yang tinggi (~1 μM). Mekanisme agar plasmin dapat bekerja dalam kondisi tingginya inhibitor adalah karena plasmin terlindungi dari α-2 antiplasmin saat berikatan dengan fibrin. Oleh sebab itu, walaupun α-2 antiplasmin kadarnya tinggi, plasmin masih dapat bekerja saat membelah plasmin selama fibrin berada dalam darah. Thrombin activiable fibrinolysis inhibitor (TAFI). Protein ini merupakan sebuah karboksipeptidase yang tidak mempengaruhi aktivitas plasmin namun secara spesifik membuang gugus residu lysine pada fibrin dan substrat lain. Kita ketahui bahwa untuk aktivasi plasmin memerlukan ikatan dengan fibrin. Ikatan ini terjadi antara plasmin dengan residu lysine pada fibrin. Dengan membuang residu lysine, maka fibrin akan terproteksi dari plasmin. Oleh karena itu, thrombin activiable fibrinolysis inhibitor muncul saat koagulasi untuk menstabilkan memproteksi dan bekuan darah dari sistem fibrinolitik. Konsep sistem fibrinolitik Peran Nonfibrinolitik Lain dari t-PA dan Plasmin Plasmin juga berperan dalam beberapa proses di luar sistem fibrinolisis. Beberapa diantaranya dapat dilihat pada tabel di bawah ini: ProsesPeran tPA/plasminSaraf pusatModulasi reseptor NMDA: plastisitas sinaptik, proses belajar, dan perilaku; potensiasi jangka panjang; toleransi dan adiksi; kejang; degradasi neuronal eksitatorik; aktivasi mikroglia; mencegah toksisitas zinc; meningkatkan asupan glukosa pada otak yang iskemikBlood brain barier (BBB)Disrupsi BBBInflamasiKeterlibatan proinflamasi dalam gangguan autoimun, penyakit kardiovaskular, dan fase pos iskemik pada strokeBersihanmisfoldedproteinsMenyingkirkan agregat protein pada sel-sel yang matiKeganasanPembentukan plasmin dan aktivasi MMP pada kanker dipicu oleh pengikatan uPA ke uPAR pada selkanker Sistem Fibrinolitik dan Proses Penyembuhan Luka Menariknya, walaupun aktivasi sistem fibrinolitik dapat menyebabkan sulitnya berhenti perdarahan, namun ternyata aktivasi sistem fibrinolitik sangat dibutuhkan dalam proses penyembuhan luka. Berikut paparannya. Proses Penyembuhan Luka Dilihat dari tahapan atau fase, proses penyembuhan luka terdiri dari tiga tahap besar. Tahapan tersebut adalah hemostasis dan inflamasi, fase proliferasi, dan fase remodeling. Fase penyembuhan luka Fase Hemostasis dan Inflamasi Fase pertama dimulai sejak terjadinya perlukaan sampai sekitar 24-48 jam kemudian. Fase ini ditandai kerusakan jaringan yang menyebabkan terpaparnya darah ke jaringan yang memulai kaskade koagulasi serta peradangan atau inflamasi. Tujuan utama kedua reaksi tersebut adalah menghentikan perdarahan. Pada fase pertama ini, sistem fibrinolitik ditekan untuk memungkinkan terbentuknya fibrin dan diikuti proses stabilisasi bekuan darah. Jaringan fibrin yang terbentuk selain membantu menghentikan perdarahan, juga sebagai penahan masuknya mikroorganisme ke dalam tubuh melalui luka tersebut. Dengan demikian, sistem koagulasi ini dapat secara sementara memainkan peran jaringan mukosa sebagai "barrier". Jejaring fibrin ini juga dapat memandu sel lain bermigrasi ke tempat luka dan memicu proliferasi fibroblas. Selain hemostasis tadi, jaringan yang terluka juga akan memicu proses peradangan atau inflamasi. Hal ini tampak pada respon sel yang dicirikan dengan migrasi leukosit ke tempat luka. Selain itu, terdapat pula tanda peradangan lainnya seperti edema dan eritema. Respon inflamasi ini lengkap terjadi dalam 24 jam dan dapat memanjang sampai dua hari. Adapun aktivasi migrasi leukosit terutama neutrofil pada fase inflamasi ini terutama diperankan melalui sitokin pro inflamasi seperti IL-1 β, TNF-α, dan IFN-γ. Sitokin tersebut akan mempromosikan ekspresi berbagai jenis molekul adhesi seperti selektin dan integrin. Molekul adhesi ini merupakan faktor penting dari proses diapedesis dari neutrofil. Selain neutrofil, monosit juga akan bermigrasi ke tempat luka pada fase inflamasi ini. Setelah bermigrasi, monosit akan berdiferensiasi menjadi makrofag. Sama seperti neutrofil, makrofag juga bertugas sebagai fagosit dan antigen presenting cell. Migrasi makrofag ini dipengaruhi fakto kemotaktik di tempat luka seperti fragmen matriks protein ekstraseluler, TGF-β, MCP-1 (protein 1 chemotactic for monocytes). Di tempat luka, makrofag juga dapat melepaskan faktor pertumbuhan seperti PDGF dan VEGF. Kedua faktor ini akan merangsang proses pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis). Makrofag juga bisa melepas prostaglanding yang akan menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah sehingga mempengaruhi permeabilitas vaskuler dan berperan pada pembentukan gejala peradangan di tempat luka (eritema, edema). Fase Proliferasi Fungsi utama dari fase ini adalah untuk mengurangi area luka dengan kontraksi dan fibroplasia dan membentuk sawar epitel. Hal yang tampak di fase ini adalah penutupan luka melalui proses angiogenesis, fibroplasia, dan reepitelisasi. Proses ini terjadi dalam 48 jam pertama terjadinya luka sampai 14 hari setelah onset terjadinya luka. Angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah yang baru yang bertujuan untuk mengembalikan aliran darah untuk nutrisi dan mendukung regenerasi jaringan. Proses ini terkoordinasi, melibatkan proliferasi sel endotel, penyusunan ulang membran basalis, migrasi struktur tubular, dan rekrutmen sel perivaskuler. Proses awal dari pembentukan pembuluh darah ini dimulai dengan produksi vena kolateral. Hasilmya adalah pleksus vaskuler yang kemudian mengalami remodeling dan diferensiasi menjadi pembuluh darah besar dan kecil. Setelah itu, endotelium akan diisi oleh sel asesoris dan sel otot polos. Pembuluh darah baru ini kemudian dapat berfungsi dalam mengirim cairan, oksigen, nutrien, dan sel imun ke stroma di sekitar pembuluh darah baru ini. Selain sel endotel, sel lain yang berperan dalam angiogensis ini adalah limfosit dan perisit. Perisit merupakan sel yang bersama-sama dengan endotel membentuk membran basalis pembuluh darah. Sel ini berperan seperti stem cell, dapat berdiferensiasi menjadi osteboblas, kondrosit, blas, leiomiosit, dan adiposit. Di tahap proliferasi ini, pada luka dapat kita lihat sebagai pembentukan jaringan granulasi. Jaringan granulasi ini dimulai dibentuk pada hari keempat setelah luka. Terbentuknya granulasi ini dipicu oleh proliferasi fibroblas dan biosintesis zat kolagen. Jaringan granulasi ini membentuk jaringan jaringan penunjang tiga dimensi dan memproduksi berbagai faktor kemotaktik dan IFN-β. Sistem imun juga berperan pada fase proliferasi ini terutama sel limfosit B dan limfosit T. Seperti disebutkan di atas, pada fase proliferasi terjadi kontraksi untuk menutup luka. Kontraksi ini dilakukan oleh fibroblas. Terdapat fibroblas yang kayak akan aktin yang disebut myofibroblas. Sel ini dapat berkontraksi sehingga bisa membantu menutup lesi luka pada proses proliferasi. Proses lanjutan setelah terbentuknya jaringan granulasi adalah reepitelisasi. Melalui sinyal sitokin, epitel yang sehat di sekitar luka akan berproliferasi dan bermigrasi ke tempat terjadinya luka. Dengan dibantu jaringan granulasi dan kontraksi, perlahan-lahan daerah luka akan tertutup dan diganti dengan jaringan epitel yang baru. Fase Remodeling Fase terakhir dari penyembuhan luka adalah remodeling. Fase ini dimulai dua sampai tiga minggu setelah onset luka dan dapat berlangsung lama sampai satu tahun bahkan lebih. Tujuan utama dari fase ini adalah mencapai kekuatan tensil yang cukup melalui proses reorganisasi, degradasi, dan resintesis dari matriks ekstraseluler. Selain ada proses untuk normalisasi jaringan, pada fase ini jaringan granulasi juga diatur membentuk jaringan parut yang berkurang baik jumlah sel maupun pembuluh darah di dalamnya. Selain itu pada jaringan parut juga terjadi peningkatan konsenterasi serat kolagen. Pada fase ini terjadi maturasi elemen jaringan dan resolusi dari proses inflamasi. Dengan menutupnya luka, maka kolagen tipe III akan didegradasi dan sintesis kolagen tipe I akan meningkat. Proses normalisasi ini didukung oleh produksi level rendah dari kemokin antiinflamasi seperti IL-10 atau TGF-β1. Adapun regulasi sintesis kolagen dipengaruhi berbagai macam growth factor seperti TGF-β1 dan FGF. Peran Sistem Fibrinolitik pada Proses Penyembuhan Luka Plasmin berperan pada proses penyembuhan luka karena kemampuannya mendegradasi matriks ekstraseluler dan memfasilitasi migrasi sel saat remodeling jaringan. Pada observasi juga didapat bahwa pada luka kronik seperti diabetes penurunan akumulasi plasminogen terkait dengan derajat gangguan penyembuhan luka. Dalam kondisi fisiologis, luka akan memicu pelepasan sitokin yang menyebabkan neutrofil dan makrofag meningkatkan kapasitas dirinya untuk mengikat plasminogen. Sel tersebut kemudian mentranspor plasminogen ke tempat luka dimana di tempat tersebut plasminogen diaktivasi menjadi plasmin. Hal ini akan meningkatkan sinyal pro inflamasi lebih lanjut dan memerankan peranan penting dalam meningkatkan sinyal respon terhadap terjadinya luka. Pada hewan coba juga tampak bahwa pemberian plasmin secara lokal ke tempat lukal meningkatkan proses penyembuhan pada luka kronik. Pada hewan dengan defisiensi plasminogen juga tampak berkurangnya kemampuan jaringan untuk menutup luka. Sistem Fibrinolitik dan Hemostasis Fibrinolitik dan koagulasi selalu bekerja berdampingan. Begitu juga saat munculnya luka, sistem fibrinolitik juga teraktivasi guna mencegah terjadinya koagulasi yang berlebihan. Namun, walaupun tampaknya berdampak menghambat proses hemostasis pada penyembuhan luka, sistem fibrinolitik ternyata berperan penting pada proses awal penyembuhan luka. Saat plasmin mendegradasi ekses dari fibrin, fibrin degradation product (FDP) dari proses ini bersifat imunomodulator dan memiliki fungsi kemotaktik. Kita ketahui bahwa inflamasi merupakan proses penting di langkah awal penyembuhan luka. Keseimbangan antara kedua sisi yang berlawanan ini juga dapat lebih kita pahami dengan melihat titik interseksi atau jalur pertemuan reaksi kedua sistem tersebut. Fibrinolisis dan Aktivator Kofaktor Koagulasi Bukti dari ektivitas in vitro tampak bahwa plasmin dapat menginaktivasi faktor Va dengan membelah baik rantai ringan maupun rantai berat. Selain itu, plasmin juga dapat menginaktivasi faktor VIIIam kofaktor prokoagulan lain yang secara struktural berkaitan dengan faktor Va. Letak titik pembelahan oleh plasmin berbeda dari tempat pembelahan yang dilakukan oleh protein C teraktivasi. Fibrinolisis dan Fungsi Trombosit Reseptor glikoprotein IIb/IIIa pada trombosit merupakan reseptor fibrinogen dan faktor von Willebrand. Kedua protein ini kita ketahui juga merupakan substrat dari plasmin. Sepertinya ada kemungkinan plasmin berfungsi memodulasi pembentukan bekuan hemosatik primer. Kita ketahui bahwa pasien yang menerima infusi t-PA waktu perdarahannya akan memanjang dalam waktu 90 menit. Di sisi lain, trombosit dapat memulai reoklusi dari pembuluh darah setelah oklusi yang ada sebelumnya dihancurkan saat pemberian terapi trombilitik. Pengaruh fungsi trombosit pada sistem fibrinolitik Fibrinolisis dan Sistem Thrombin-Protein C-Thrombomodulin Thrombomodulin (TM) merupakan protein transmembran sel endotel yang berperan dalam konversi protein C menjadi bentuk aktifnya. Protein C teraktivasi ini merupakan enzim antikoagulan alami. Tidak seperti trombin bebas, TM berikatan dengan membran sel dan tidak dapat membelah fibrinogen, mengaktivasi trombosit, memodifikasi faktor V dan VIII, maupun berinteraksi dengan PAR. Walaupun demikian, TM memperoleh fungsi antikoagulannya dengan dua mekanisme. Pertama, dengan memproduksi protein C teraktivasi yang dapat menginaktivasi kofaktor Va dan VIIIa. Cara kedua adalah dengan aktivasi TAFI yang menghambat degradasi fibrin. TM yang berikatan dengan thrombin juga mengkatalisasi inaktivasi dari pro-urokinase sehingga menghambat fibrinolisis dan remodeling jaringan. Sistem Fibrinolisis dan Inflamasi Plasmin dapat memodulasi respon inflamasi dengan berikatan ke permukaan sel target. Sel-sel ini tidak hanya berupa APC (monosit, makrofag, sel dendritik), tetapi juga sel endotel, sel epitel, sel otot polos, fibroblas, dan astrosit. Reseptor terhadap plasmin(ogen) ini beragam. Beberapa diantaranya termasuk kompleks heterotetramerik annexin A2-S100A10, protease-activated receptor (PAR), α-enolase, histon H2B, dan Plg-RκT. Adapun trombosit dipengaruhi plasmin melalui PAR-4 dan PAR-1. Jalur sitokin proinflamasi juga dipengaruhi oleh plasmin melalui reseptor yang disebutkan di atas. Adapun sinyal lanjutannya melibatkan jalur sinyal intraseluler PI3K/Akt dan ERK1/2, Rho kinase, NF-κB, dan STAT. Pengaruh sistem fibrinolisis pada inflamasi Gangguan Sistem Fibrinolitik Dapat terjadi kondisi dimana terdapat gangguan sistem fibrinolitik. Bisa berupa aktivitas fibrinolitikyang berlebihan yang disebut hiperfibrinolisis dan sebaliknya, aktivitas sistem fibrinolitik yang kurang atau tidak adekuat yang disebut hipofibrinolitik. Klasifikasi jenis gangguan sistem fibrinolitik Hiperfibrinolisis Peningkatan aktivitas sistem fibrinolitik atau hiperfibrinolisis akan menyebabkan atau meningkatkan tendensi terjadinya perdarahan. Kondisi ini terbagi dua yaitu hiperfibrinolisis primer dan sekunder. Hiperfibrolisis primer artinya kondisi peningkatan aktivitas sistem fibrinolitik yang terjadi tanpa atau kecil asosiasinya dengan kondisi hiperkoagualsi. Adapun hiperfibrinolisis sekunder merupakan peningkatan aktivitas sistem fibrinolitik sebagai respon terhadap pembentukan thrombin intravaskuler atau deposisi fibrin. Hiperfibrinolisis Primer Hiperfibrinolisis primer dapat disebabkan oleh gangguan yang diturunkan (herediter) atau didapat (acquired). Gangguan yang bersifat didapat lebih banyak dijumpai kasusnya namun mekanisme terjadinya biasanya tidak jelas dan setiap kasus tergantung dari penyakit atau gangguan yang mendasari. Defisiensi kongenitalFenotipPlasminogenHomozigot: mukositis ligneous; pseudomembran gingiva; infeksi mata, telinga, saluran napas; gangguan penyembuhan lukaHeterozigot: tidak ada gejalat-PABelum ada laporanu-PABelum ada laporanα2-antiplasminHomozigot: perdarahan berat terutama umbilikal; perdarahan lambat setelah operasi atau trauma; perdarahan intramedular sampai diafisis dari tulang panjangHeterozigot: asimtomatik atau perdarahan ringanPAI-1Homozigot: perdarahan ringan-sedang, menoragia, keguguran spontan, gangguan penyembuhan lukaHeterozigot: asimtomatikPAI-2Belum ada laporanTAFIBelum ada laporanAnnexin A2Belum ada laporan Penyakit hati kronis seperti sirosis diketahui menyebabkan fibrinolisis dan semakin berat kondisi hatinya semakin besar pula kondisi fibrinolisis yang dialami. Pada kondisi sirosis stadium akhir, terjadi aktivasi sistem fibrinolitik akibat pelepasan t-PA yang meningkat oleh endotel dan clearance atau bersihan t-PA yang menurun oleh hati, penurunan aktivitas TAFI, dan penurunan sintesis α2-antiplasmin dan PAI-1. Endotoksinemia dan cairan asites juga diperkirakan turut berperan dalam kondisi hiperfibrinolisis pada sirosis hati. Keadaan lain yang berhubungan dengan hiperfibrinolisis adalah bypass kardiopulmoner pada operasi bedah, dan trauma berat. Hiperfibrinolisis Sekunder Peningkatan aktivitas sistem fibrinolitik pada hiperfibrinolisis sekunder disebabkan akibat reaksi terhadap aktivasis sistem koagulasi dan pembentukan fibrin intravaskuler. Gambaran klini yang khas pada kondisi ini adalah terjadinya perdarahan onset lambat setelah terjadinya hemostasis primer atau kejadian thrombosis. Pemeriksaan Laboratorium pada Hiperfibrinolisis Untuk menilai fungsi sistem fibrinolitik dapat dilakukan dengan menganalisa koagulasi, protein antikoagulan, dan trombosit. Tujuan pemeriksaan ini adalah menilai tendensi perdarahan dan mengonfirmasi atau menyingkirkan hiperfibrinolisi akibat defisiensi yang diturunkan terutama α2-antiplasmin dan PAI-1. Tantangan utama adalah membedakan fibrinolisis primer dengan DIC. Panel pemeriksaan fibrinolisis terkini termasuk waktu lisis euglobulin yang merupakan modifikasi dari waktu lisis bekuan plasma, tromboelastrografi dan tromboelastometri, D-dimer, konsenterasi fibrinogen, fibrin degradation product (FDP), aktivitas α2-antiplasmin, PAI-1, plasminogen, t-PA, u-PA, kompleks plasmin - α2-antiplasmin. dan TAFI. Waktu lisis euglobin dan tromboelastografi digunakan pertama untuk menilai hiperfibrinolisis karena dapat mendetekasi peningkatan aktivasi plasminogen dan percepatan lisis bekuan fibrin. Namun tes tersebut tidak bisa menilai interaksi antara plasminogen, aktivator plasmogen, inhibitor, dan fibrin. Pengukuran kadar FDP bertujuan melihat jumlah produk pembelahan baik dari fibrinogen maupun fibrin sehingga tidak bisa membedakan fibrinolisis primer atau sekunder. D-dimer diproduksi dari degradasi cross-linked fibrin. Kadar D-dimer tinggi ditambah level fibrinogen dan trombosit yang randah ditambah pemanjangan PT dan aPTT menandakan DIC. Kemungkinan fibrinogenolisis primer tinggi apabila ada perdarahan yang berkaitan dengan hipofibrinogenemia tanpa peningkatan atau peningkatan ringan dari D-dimer dan trombosit yang normal atau subnormal. Tanda umum lainnya yang menandakan adanya fibronolisis termasuk meningkatnya t-PA yang berasosiasi dengan penurunan plasminogen dan peningkatan kompleks plasmin - α2-antiplasmin. Terapi Hiperfibrinolisis Ketika terjadi perdarahan akibat hiperfibrinolisis, maka dapat diberikan agen antifibrinolitik untuk mengurangi perdarahan. Obat yang paling banyak dipakai adalah analog lisin asam ε-aminokaproat dan asam trankesamat. Keduanya berikatan dengan plasminogen dan menghalangi interaksi plasminogen dan plasmin dengan fibrin sehingga mencegah aktivasi plasminogen. Selain itu, terdapat pula agen antiplasmin yaitu aprotinin. Obat ini dipakai saat prosedur bedah terutama saat transplantasi hari orthotopik. Percobaan aprotinin pada bedah bypass memperlihatkan tingkat kematian yang lebih tinggi pada penerima obat sehingga aprotinin tidak diindikasikan untuk bedah jantung. Perlu diingat penggunaan obat antifibrinolitik dapat meningkatkan kejadian trombosis. Oleh sebab itu, penggunaannya harus mempertimbangkan antara kepentingan penghentian peradarahan dengan risiko trombosis. Risiko trombosis ini dapat meningkat terutama ketika dilakukan pula transfusi whole blood atau komponen darah lainnya. Hipofibrinolisis Hipofibrinolisis berkaitan dengan berbagai jenis gangguang trombosis atau trombofilia. Kondisi ini banyak dijumpai menyertai diabetes, resistensi insulin, penyakit jantung koroner, stroke iskemik, trombosis vena dalam, emboli paru, preeklampsia, dan lain sebagainya. Mekanisme terjadinya gangguan ini dapat berupa defisiensi atau disfungsi plasminogen, peningkatan kadar PAI-1, α2-antiplasmin, atau gangguan pelepasan t-PA dan u-PA serta rendahnya kadar TAFIa. Sebagai tambahan, terlambatnya proses fibrinolisis juga berkaitan dengan struktur dan kekakuan abnormal dari fibrin terutama pada penderita aterosklerosis yang prematur. PolimorfismeFenotipPromoter 4G PAI-1Peningkatan risiko trombosis vena, peningkatan ringan risiko trombosis arteri, tidak ada peningkatan risiko strokeEnhancer 7531 C/T t-PAPeningkatan trombosis arteri di populasi tertentuTAFI Thr325IleMeningkatnya sirkulasi TAFI tapi tidak meningkatkan trombosisTAFI Ala147ThPeningkatan risiko penyakit arteri koroner Pada kondisi DIC lanjut, dapat terjadi penekanan bermakna aktivitas fibrinolisis. Bahkan, pada keadaan koagulasi maksimal, tingkat aktivitas fibrinolitik dapat mencapai nol akibat peningkatan terus menerus kadar PAI-1. Dalam kondisi sepsis, pelepasan PAI-1 oleh endotel dan trombosit terjadi akibat repson terhadap TNF- α dan endotoksin. Penekanan aktivitas sistem fibrinolitik oleh inflamasi Terapi Trombolitik Terapi trombolitik atau trombolisis dilakukan dengan pemberian atkivator plasminogen ke sirkulasi untuk memecah atau menghancurkan bekuan darah atau trombi. Hal ini diindikasikan misalnya pada stroke akut atau STEMI. Agen trombolitikKeuntunganLimitasiStreptokinaseTrombolitik pertama yang ditemukanAlergiUrokinaseTrombolitik kedua yang ditemukanMahalMasalah proses produksiAlteplase, reteplse, tenecteplaseTerapi trombolitik standar saat ini untuk stroke, infark miokard akut, dan emboli paruSelektivitas buruk terhadap fibrinWaktu infus panjang (alteplase)NeurotoksisitasDesmoteplaseBerpotensi dapat digunakan setelah 6 jam onset strokeWaktu paruh panjang memungkinkan pemberian sekali bolusSelektivitas fibrin tinggiNeurotoksisitas rendahDalam penelitian klinis, hasil DIAS-2 menunjukan peningkatan mortalitas tanpa perubahan perbaikan klinis. Penelitian DIAS-3 dan DIAS-4 masih berlangsungTrombektomi mekanikDapat dilakukan ketika terdapat kontraindikasi rt-PARekanalisasi berhasil pada stroke onset 8 jam ke atasPerlu penelitian klinis lebih lanjutBiaya tinggiPeralatan mahalPemilihan pasien harus selektif Alteplase, Reteplase, Duteplase, Tenecteplase, Lanoplase, Monteplase, dan Pemiteplase Alteplase merupakan rekombinan dari t-PA (rt-PA) yang identik dengan t-PA manusia. Pada terapi standar, dosis alteplase tujuannya mencapai kadar di darah 4000 ng/mL yang setara dengan 1000 kali lipat dari kadar fisiologis normal. Reteplase merupakan rekombinan mutan rt-PA delesi rantai tunggal tanpa terglikosidasi. Reteplase ini hanya terdiri dari kringle 2 dengan aktivitas plasminogenolitik domain katalitik yang serupa dengan wild-type t-PA namun mampu berikatan ke fibrin lima kali lebih kuat. Duteplase merupakan analog rt-PA rantai ganda. Adapun tenecteplase berupa varian mutan dari rt-PA. Mutasi pada tenecteplase berupa delesi situs glikosilasi yang menyebabkan peningkatan waktu paruh dan lebih resisten terhadap PAI-1. Pada lanoteplase, terdapat mutasi Asn117 menjadi Gln sehingga menyebabkan ketiadaan finger region dan domain dari epidermal growth factor domain. Dampaknya adalah peningkatan waktu paruh di plasma dibandingkan alteplase. Begitu juga dengan monteplsae dan pamiteplase, memiliki waktu paruh biologis yang lebih panjang ditambah pamiteplase juga memiliki kemampuan mengikat fibrin yang lebih baik. ObatFarmakokinetikSelektivitas fibrinPenggunaan klinis (FDA)AlteplaseBolus tunggal diikuti infus 90 menit sampai 3 jam.Waktu paruh: 4 - 8 menitBersihan dimediasi hati++Stroke, infark miokard akut, emboli paruReteplaseInjeksi bolus ganda (injeksi ekdua diberikan 30 menit setelah infeksi pertama)Waktu paruh: 13 - 16 menitBersihan dimediasi oleh hati dan ginjal+Infark miokard akutTenecteplaseInjeksi bolus tunggal diberikan dalam 5 detikWaktu paruh: 20 - 24 menitBersihan dimediasi hati+++Infark miokard akutDesniteplaseBolus tunggalWaktu paruh: empat jam++++++Stroke (uji klinis fase III) Streptokinase dan Anistreplase Streptokinase adalah enzim pertama yang digunakan sebagai agen trombolitik. Keuntungannya adalah harganya murah namun dapat menyebabkan komplikasi imunologis dan mencetus preteolisis generalisata yang menyebabkan peningkatan tendensi perdarahan. Anistreplase merupakan kompleks aktivator plasminogen-streptokinase terasetilasi yang didapat dari derivat streptokinase dangan waktu paruh plasma yang lebih panjang. Urokinase dan Saruplase Bentuk aktif dari urokinase (tcu-PA) saat ini dibuat secara rekombinan. Adapun saruplase merupakan rekombinan dari pro-urokinase (scu-PA) Desmoteplase Desmoteplase merupakan aktivator dari plasminogen yang berasal dari liur kelelawar vampir Demodus rotundus. Protein ini tidak memiliki situs kringle kedua maupun situs pembelahan sensitif plasmin. Desmoteplase sangat dependen dan spesifik terhadap fibrin. Obat yang Menstimulasi Pelepasan t-PA Endogen Beberapa zat memperlihatkan aktivitas tromboprofilaksis maupun trombolisis dengan merangsang pelepasan t-PA endogen. Zat ini berupa derivatif vasopressin (desmopressin), beberapa dipeptida terasetilasi, dan derivat pirimidin. Kesimpulan Untuk menjaga supaya aliran darah tetap lancar maka di dalam tubuh selalu terdapat keseimbangan antara sistem koagulasi dan lawannya yaitu sistem fibrinolitik. Pada dasarnya sistem fibrinolitik ini berupa proses aktivasi plasmin yang dipengaruhi oleh berbagai aktivator dan inhibitor. Walaupun sistem fibrinolitik sangat lekat konotasinya dengan perdarahan dan antikoagulasi, namun sistem ini juga berperan dalam proses hemostasis dan penyembuhan luka. Referensi Chapin JC, Hajjar KA. Fibrinolysis and the control of blood coagulation John. Blood Rev. 2015;29(1):17–24.Draxler DF, Medcalf RL. The fibrinolytic system-more than fibrinolysis? Transfus Med Rev. 2015;29(2):102–9.Draxler DF, Sashindranath M, Medcalf RL. Plasmin: A Modulator of Immune Function. Semin Thromb Hemost. 2017;43(2):143–53.Gonzalez AC de O, Costa TF, Andrade Z de A, Medrado ARAP. Wound healing - A literature review. An Bras Dermatol. 2016 Oct;91(5):614–20.Gurman P, Miranda OR, Nathan A, Washington C, Rosen Y, Elman NM. Recombinant tissue plasminogen activators (rtPA): A review. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(3):274–85.Kwaan HC. From fibrinolysis to the plasminogen-plasmin system and beyond: A remarkable growth of knowledge, with personal observations on the history of fibrinolysis. Semin Thromb Hemost. 2014;40(5):585–91.Law RHP, Abu-Ssaydeh D, Whisstock JC. New insights into the structure and function of the plasminogen/plasmin system. Curr Opin Struct Biol. 2013;23(6):836–41.Weisel JW, Litvinov RI. Mechanisms of Fibrinolysis and Basic Principles of Management. In: Hemostasis and Thrombosis. Oxford, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2014. p. 169–85.