Diagnosis dan Tatalaksana Toxoplasmic Enchephalitis (TE)

Cecep Suryani Sobur Alergi-Imunologi, Kedokteran, Tropik-Infeksi Leave a Comment

Toxoplasmic enchephalitis (TE) disebabkan oleh aktivasi dari infeksi laten protozoa Toxoplasma gondii. Pada kondisi imunokompeten, infeksi parasit ini bersifat laten dan jarang bermanifestasi atau tidak memberikan gejala atau masalah kesehatan. Akan tetapi, saat imunitas menurun seperti pada HIV/AIDS, maka infeksi ini mengalami reaktivasi dan muncul sebagai akibat adanya infeksi parasit di otak. Infeksi T. gondii pada saat kehamilan juga dapat menyebabkan gangguan atau malah berpotensi menyebabkan cacat pada janin.

Epidemiologi Toxoplasmic Enchephalitis

Secara seroprevalensi, terdapat perbedaan antar wilayah yaitu 11% di Amerika Serikat dibandingkan dengan 50-80% di negara-negara Eropa, Amerika Latin, dan negara-negara Afrika. Sebelum adanya ARV dan tanpa pengobatan profilaksis, insiden TE dalam 12 bulan adalah 33% pada pasien dengan kondisi imunodefisiensi tahap lanjut yang seropositif untuk T. gondii. Sebaliknya, pada pasien dengan seronegatif T. gondii, insidensi TE cukup rendah. Dengan demikian, diperkirakan terjadinya TE melalui 3 skenario:

  1. Infeksi primer
  2. Reaktivasi infeksi laten
  3. Tes kurang sensitif

Pada pasien HIV dengan CD4 >200 sel/μL, kejadian TE cukup jarang sedangkan bila CD4 <50 sel/μL, maka ditemukan insiden TE yang paling besar. Infeksi primer T. gondii terjadi melalui kontaminasi makanan oleh kista atau oosit dari parasit. Adapun sumber kista dan oosit atau telur parasit ini adalah sebagian besar dari kotoran kucing. Makanan yang terkontaminasi biasanya adalah daging yang kurang matang termasuk kerang-kerangan. Memerlukan waktu 24 jam proses kontaminasi makanan dari lingkungan yang tercemar.

Manifestasi Klinis Toxoplasmic Enchephalitis

Gejala umum yang didapat berupa ensefalitis fokal seperti nyeri kepala, bingung, kelemahan motorik, atau demam. Manifestasi non fokal dapat berupa nyeri kepala dan gejala psikiatri. Jika tidak diberi pengobatan, dapat terjadi kejang, stupor, koma, dan kematian. Dapat pula keterlibatan organ lain seperti retinochoroiditis, pneumonia, dan lain-lain.

Pemeriksaan penunjang yang dilakukan biasanya berupa CT-scan atau MRI menunujukan lesi di otak berupa multiple contrast-enhancing lesions di area abu-abu dari otak atau di basal ganglia, dan sering kali terdapat edema jaringan di sekitarnya. Dapat pula tidak ditemukan lesi fokal seperti ensefalitis difus yang dalam keadaan ini biasanya progresif dan fatal.

Diagnosis Toxoplasmic Enchephalitis

Hampir semua pasien HIV dengan TE memiliki hasil seropositif untuk IgG anti toksoplasma. Jika hasilnya negatif, kemungkinan terkena infeksi TE kecil walaupun masih mungkin terjadi. Biasanya IgM anti toksoplasma negatif dan pemeriksaan kuantitatif titer antibodi umumnya tidak diperlukan.

Untuk diagnosis pasti TE sendiri memerlukan kecocokan antara sindrom klinis, identifiaksi lesi dari CT scan atau MRI, serta deteksi organisme pada sampel biopsi. Seperti disebutkan sebelumnya, lesi khas pada pemeriksaan radiologis adalah contrast ring-enhanching dengan predileksi di basal ganglia.

MRI memiliki sensitivitas yang lebih baik dari CT-scan sehingga MRI tetap diperlukan jika pada pemeriksaan CT-scan memberikan hasil yang negatif atau meragukan. PET-CT mungkin dapat membantu membedakan lesi TE dengan limfoma di otak namun tidak sepenuhnya spesifik.

Untuk pemeriksaan mikroorganisme diperlukan biopsi otak yang umumnya dilakukan dengan stereotactic CT-guided needle biopsy. Pemeriksaan jaringan dilakukan dengan pewarnaan hematoksilin eosin namun sensitivitas pemeriksaan dapat meningkat jika dilakukan pewarnaan imunoperoksidase.

Jika memungkinkan, dilakukan pula pungsi lumbal dan hasilnya dilakukan pemeriksaan PCR untuk T. gondii serta pemeriksaan lain seperti sitologi, biakan, antigen Cryptococcal dan PCR untuk Mycobacterium tuberculosis, EBV, dan JC Virus (JCV) apabila ketika diberikan terapi empiris tidak menunjukan perbaikan. Deteksi T. gondii di cairan serebrospinal dengan teknik PCR memiliki spesifisitas tinggi (96-100%) namun sensitivitas yang rendah (50%) terutama jika sudah diberikan terapi empiris terlebih dahulu.

Diagnosis diferensial dari TE adalah limfoma susunan saraf pusat primer dan progressive multifocal leucoencephalopathy (PML). Tanpa adanya IRIS, PML dapat dibedakan berdasarkan perbedaan karakteristik radiologis dimana PML memiliki lesi yang terutama berada di substansia alba dan non contrast enhanching. Penyebab lain dari infeksi susunan saraf pusat pada pennderita HIV adalah infeksi TB, jamur (misalnya Cryptococcosis), penyakit Chagaas, dan abses piogenik khususnya pada penasun.

Pencegahan Paparan Toxoplasma gondii

Setiap penderita HIV diperlukan untuk dilakukan pemeriksaan IgG anti Toksoplasma untuk mendeteksi adanya infeksi laten T. gondii. Selain itu diberikan konseling mengenai sumber penularan toksplasma terutama jika hasil menunjukan seonegatif.

Nasihat yang diberikan untuk mencegah penularan adalah menghindari konsumsi daging mentah atau kurang matang. Ciri yang dianjurkan untuk memasak daging adalah jika daging bagian dalamnya tidak lagi berwarna merah muda.

Siklus T. gondii, parasit penyebab toxoplasmic enchephalitis
Siklus T. gondii

Selain itu, dianjurkan untuk mencuci makanan bila setelah kontak dengan tanah dan mencuci buah atau sayuran sebelum memakannya secara mentah. Jika memiliki kucing, disarankan agar orang lain yang HIV negatif dan tidak hamil untuk mengganti kotak tempat kotoran. Jika harus melakukan sendiri, disarankan untuk memakai sarung tangan dan cuci tangan sebelum dan sesudahnya.

Hewan piaraan kucing juga dianjurkan untuk tetap ditempatkan di dalam rumah dan tidak mengadopsi kucing liar. Kucing harus diberi makan hanya berupa makanan kaleng atau makanan kucing komersial dan tidak daging mentah. Tidak disarankan jika sudah memelihara kucing untuk dilakukan tes toksoplasma pada kucing tersebut.

Indikasi Profilaksis Primer

Untuk penderita HIV dengan antibodi anti toksoplasma yang positif dan CD4 <100 sel/μL harus diberikan profilaksis terhadap TE. Setiap pasien yang memiliki risiko infeksi TE juga memiliki risiko terinfeksi Pneumocyctis jiroveci pneumonia (PCP). Profilaksis yang diberikan:

  • Pasien yang telah mendapat kotrimoksazol atau atovaquone untuk profilaksis PCP tidak memerlukan tambahan obat profilaksis sedangkan pasien yang menerima dapsone harus ditambahkan pirimetamin ditambah leucovorin atau diganti ke kotrimoksazol atau atovaquone
  • Pasien yang menerima profilaksis pentamidine inhalasi untuk PCP harus diganti ke obat yang juga aktif terhadap TE yaitu kotrimoksazol atau atovaquone
  • Jika tidak ada alternatif lain, dapat diberikan pirimetamin plus leucovorin sebagai profilaksis primer
  • Dosis kotrimoksazol yang disarankan adalah dosis forte (960 mg) setiap hari dengan alternatif kotrimoksazol 3 x 480 mg tiga kali seminggu
  • Jika tidak tolera terhadap kotrimoksazol, alternatifnya adalah dapsone-pirimetamin plus leucovorin.
  • Atovaquone juga dapat diberikan sebagai profilaksis TE
  • Pentamidie aerosisl tidak efektif terhadap TE sehingga tidak direkomendasikan untuk pemakaian profilaksis anti TE

Penghentian Profilaksis Primer

Penghentian profilaksis dapat dilakukan apabila pasien telah mendapatkan ARV dan CD4 >200 sel/μL selama setidaknya tiga bulan. Alternatif lain adalah jika CD4 100-200 sel/μL namun dengan syarat plasma RNA HIV berada di bawah batas deteksi setidanya selama 3-6 bulan.

Pemberian Terapi Akut Toxoplasmic Enchephalitis

Terapi inisial untuk TE adalah dengan pemberian kombinasi pirimetamin plus sulfadiazin plus leucovorin. Pirimetamin dapat menembus parenkim otak secara baik walaupun tanpa dalam keadaan inflamasi. Pemberian leucovorin adalah mencegah toksisitas hematologi yang berkaitan dengan terapi pirimetamin.

Alternatif lain adalah pemberian pirimetamin plus klindamisin plus leucovorin untuk penderita yang tidak toleran terhadap sulfadiazin atau tidak respon terhadap terapi pertama. Kombinasi alterantif ini sayangnya tidak bisa mencegah kejadian PCP sehingga pemberian profilaksis PCP juga harus diberikan bila menggunakan kombinasi alternatif tersebut.

Atovaquone plus pirimetamin plus leucovorin atau atovaquone plus sulfafiazin atau atovaquone tunggal juga dapat diberikan sebagai regimen terapi alternatif pada pasien yang tidak toleran terhadap sulfadiazin dan/atau pirimetamin. Walaupun demikian, efektivitas pemberian atovaquone ini kurang diketahui dan kadar absorpsi atovaquone memiliki variabilitas yang tinggi.

Regimen lain yang dilaporkan dapat diberikan walaupun dengan data yang tidak banyak yaitu:

  • Azithromycin plus pirimetamin plus leucovorin
  • Clarithromycin plus pirimetamin plus leucovorin
  • 5-fluorouracil plus clindamycin
  • Dapsone plus pirimetamin plus leucovorin
  • Minosiklin atau doksisiklin dikombinase dengan salah satu dari pirimetamin plus leucovorin, sulfadiazin, atau clarithromycin.
  • Catatan, dosis clarithromycin yang disarankan adalah 2 x 500 mg per hari karena pada dosis >2 x 500 mg meningkatkan mortalitas pada pasien HIV dengan infeksi Mycobacterium avium Complex diseminata.

Respon terhadap terapi tampak pada 90% pasien pada 14 hari pertama pengobatan. Kegagalan respon terapi pada sisa pasien tidak diketahui dengan pasti namun diperkirakan akibat kepatuhan pengobatan yang kurang baik, faktor pasien, atau resistensi.

Pengobatan untuk terapi akut ini diberukan setidaknya untuk 6 minggu jika ada perbaikan klinis maupun radiologis. Pemberian terapi yang lebih lama dibenarkan apabila penyakit bersifat ekstensif atau respon yang tidak komplit. Setelah pemberian terapi akut, dilanjutkan dengan terapi rumatan untuk mencegah rekurensi.

Tujuan pengobatan yang terukur secara radiologis yaitu resolusi lesi baik dalam hal ukuran, contrast enhanchement, dan edema walaupun sisa contrast enhanchement dapat bertahan selama beberapa waktu. Pemberian tambahan terapi kortikosteroid hanya diberikan apabila ada efek penekanan massa akibat lesi atau edema.Adapun antikonvulsan diberikan apabila ada kejang dan tidak diberikan sebagai terapi profilaksis kejang.  Kelanjutan antikonvulsan diberikan setidaknya selama masa terapi akut.

Pertimbangan Dimulainya ARV

Tidak ada data yang menunjukan kapan waktu pasti diberikan ARV untuk pasien TE namun umumnya 2-3 minggu setelah diagnosis TE.

Observasi Respon Terapi dan Efek Samping (Termasuk IRIS)

Perubahan titer antibodi tidak dipakai untuk menilai respon terhdap terapi. Beberapa parameter yang perlu dipantau adalah klinis, radiologis, dan adanya efek samping. Efek samping yang umum terjadi pada pemakaian pirimetamin adalah rash, mual, dan supresi sumsum tulang (neutropenia, anmeia, dan trombositopenia). Efek samping tersebut dapat diperbaiki dengan pemberian leucovorin dengan dosis 10, 25 atau 50 mg 4 kali sehari.

Efek samping sulfadiazin yang umum adalah rash, demam, leukopenia, hepatitis, mual, muntah, diare, insufisiensi ginjal, dan kristaluria. Adapun efefk samping klindamisin adalah demam, rash, mual, diare (termasuk akibat kolitis pseudomembranosa karena toksin Clostridium difficile), dan hepatotoksik. Kotrimoksazol memberikan efek samping yang sering berupa rash, demam, leukopenia, trombositopenia, dan hepatotoksisitas. Efek samping atovaquone berupa mual, muntah, diare, rash, nyeri kepala, hepatotoksisitas, dan demam. Interaksi obat antara antikonvulsan dan ARV harus dievaluasi dengan hati-hati jika diperlukan dilakukan penyesuaian dosis atau penggantian obat antikonvulsan bila diperlukan.

Tatalaksana Kegagalan Terapi Toxoplasmic Enchephalitis

Biopsi otak sangat disarankan pada pasien yang belum dibiopsi sebelumnya dan gagal berespon dengan terapi inisial. Penilaian respon terapi ini dilakukan baik dengan penilaian klinis maupun radiologis. Kegagalan terapi didefinisikan sebagai deteroriasi klinis maupun raadiologis pada minggu pertama dengan pemberian terapi yang adekuat atau tidak menunjukan perbaikan klinis dalam waktu 10-14 hari. Pengganti regimen terapi dapat dipertimbangkan jika pada hasil biopsi terkonfirmasi TE atau dengan PCR positif. Pada pasien yang patuh berobat, rekurensi peyakit saat terapi rumatan dengan respon yang baik pada fase akut sangat jarang ditemukan.

Mulainya Terapi Rumatan Toxoplasmic Enchephalitis

Setelah selesai terapi fase akut, pasien kemudian diberikan terapi rumatan untuk menekan infeksi sampai tercapai rekonstitusi imun seiring pemberian ARV. Regimen yang diberikan berupa kombinasi pirimetamin plus sulfadiazin plus leucovorin sangat efektif dan juga efektif untuk pencegahan PCP. Pemberian umum sulfadiazine adalah 4 kali sehari namun data menunjukan pemebrian 2 kali sehari secara farmakokinetik memberikan bioekuivalen yang sama.

Pirimetamin plus klindamisin diberikan pada pasien yang tidak toleran terhadap obat golongan sulfa. Pemberian klindamisin yang disarankan adalah 800 mg setiap 8 jam. Dikarenakan kombinasi ini tidak aktif terhadap pencegahan PCP, maka disarankan diberikan terapi tambahan seperti pentamidin aerosol. Atovaquone dengan atau tanpa pirimetamin atau sulfadiazin aktif baik terhadap TE maupun PCP.

Pada pasien yang telah mendapatkan ARV, setidaknya 13 minggu disarankan diberikan kotrimosazol sebagai bagian dari regimen terapi untuk mengurangi jumlah obat. Dosis yang disarankan adalah 2 x 960 mg dan dapat diturunkan menjadi 1 x 960 mg setelah pemberian 4-6 minggu.

Penghentian Terapi Rumatan Toxoplasmic Enchephalitis

Setelah keberhasilan terapi inisial, jarang sekali penderita TE relaps dalam masa terapi rumatan. Pemberian terapi rumatan diteruskan sampai CD4 >200 sel/μL yang bertahan selama sekurangnya 6 bulan. Pemberian kembali terapi profilaksis atau rumatan dilakukan apabilan CD4 <100 sel/μL tanpa melihat jumlah viral load.

TE pada Kehamilan

Pasien HIV yang hamil harus dilakukan pemeriksaan antibodi anti toksoplasma. Walaupun risiko toksoplasmosis kongenital hanya pada infeksi akut, namun reaktivaasi pada penderita HIV juga pernah dilaporkan terjadi transmisi secara intrauterin.

Diagnosis dilakukan dengan pemeriksaan perinatal yaitu PCR pada amniosentesis untuk T. gondii. Amniosentesis ini sebaiknya dihindari pada usia kehamilan kurang dari 18 minggu. Indikasi pemeriksaan ini adalah pada pasien dengan bukti adanya infeksi yang baru, kecurigaan reaktivasi saat hamil, dan pada USG ditemukan tanda sugestif infeksi T. gondii pada fetal seperti adanya hidrosefalus, kalsifikasi di otak, dan keterlambatan pertumbuhan janin.

Pada keadaan infeksi primer, spiramisin direkomendasikan untuk mencegah transmisi intrauterin. Pemberiannya adalah 1 gram (atau 3 juta U) setiap 8 jam. Spiramisin tidak teratogenik, tidak dapat mengobati infeksi intrauterin, dan digunakan terutama untuk profilaksis primer.

Pada kecurigaan kuat infeksi fetal, pilihan pengobatan adalah kombinasi pirimetamin/sulfadiazine/leucovorin pada usia kehamilan >18 minggu. Pirimetamin tidak digunakan pada trimester pertama karena kemungkinan efek teratogenik. Adapun pengobatan untuk ibu yang mengalami TE sama dengan pada individu yang tidak hamil.

Rangkuman Rekomendasi Profilaksis Toxoplasmic Enchephalitis

  • Indikasi untuk memulai profilaksis primer
    • IgG anti toksoplasma positif dan CD4 <100 sel/μL
  • Regimen terpilih
    • Kotrimoksazol 1 x 960 mg
  • Regimen alternatif
    • Kotrimosazol 1 x 960 mg tiga kali seminggu
    • Kotrimoksazol 1 x 480 mg
    • Dapsone 50 mg per hari + (pirimetamin 50 mg + leucovorin 25 mg) per minggu
    • (Dapson 200 mg + pirimetamin 75 mg + leucovorin 25 mg) tiap minggu
    • Atovaquone 1500 mg per hari
    • (Atovaquone 1500 mg + pirimetamin 25 mg + leucovorin 10 mg) per hari
  • Indikasi penghentian profilaksis primer
    • CD4 >200 sel/μL selama >3 bulan sebaai respon terhadap ARV
    • Dipertimbangkan jika CD4 100-200 sel/μL dan viral load dibawah batas pemeriksaan dan bertahan setidaknya 3-6 bulan
  • Indikasi dimulai kembali profilaksis
    • CD4 <100-200 sel/μL

Rangkuman Rekomendasi Terapi Toxoplasmic Enchephalitis

  • Terapi TE
    • Pirimetamin 200 mg sekali diikuti:
      • Berat badan <60 kg: pirimetamin 50 mg PO + sulfadiazine 1000 mg q6h + leucovorin 10-25 mg (dapat ditingkatkan sampai 2 x 50 mg)
      • Berat badan >60 kg: pirimetamin 75 mg + sulfadiazine 1500 mg q6h + leucovorin 10-25 mg (dapat ditingkatkan sampai 2 x 50 mg)
    • Jika tidak tersedia pirimetamin, dapat dipakai kotrimoksazol sebagai pengganti pirimetamin. Pada pasien alergi sulfa, direkomendasikan untuk dilakukan desensitisasi. Atovaquone harus dipakai sampai dosis terapetik kotrimoksaazol tercapai.
  • Terapi alternatif
    • Pirimetamin (leucovorin) plus klindamisin 600 mg IV atau PO q6h, harus ditambahkan kotrimoksazol sebagai profilaksis PCP
    • Kotrimosazol (TMP 5 mg/kg dan SMX 25 mg/kg) bid
    • Atovaquone 1500 mg PO bid + pirimetamin (leucovorin)
    • Atovaquone 1500 mg PO bid + sulfadiazine
    • Atovaquone 1500 mg PO bid
  • Total durasi terapi akut
    • Setidaknya selama 6 minggu, durasi lebih lama jika secara klinis atau radiologis terdapat infeksi yang ekstensif atau respon tidak lengkap setelah 6 minggu
    • Setelah pemberian terapi akut, harus dilanjurkan terapi rumatan kronik
  • Terapi rumatan untuk TE
    • Terapi pilihan: pirimetamin 25-50 mg + sulfadiazine 2000-4000 mg (dalam 2-4 dosis terbagi) + leucovorin 10-25 mg per hari
    • Alternatif:
      • Klindamisin 600 mg PO q8h + (piriemtamin 25-50 mg + leucovorin 10-25 mg) per hari dengan ditambah terapi profilaksis PCP
      • Kotrimosazol 2 x 960 mg
      • Kotrimosazol 1 x 960 mg
      • Atovaquone 750 – 1500 mg PO bid + (pirimetamin 25 mg +leucovorin 10 mg) per hari
      • Atovaquone 750 – 1500 mg PO bid + sulfadiazine 2000-4000 mg per hari (dalam dosis terbagi 2-4)
      • Atovaquone 750 – 1500 mg PO bid
  • Penghentian terapi rumatan
    • Setelah keberhasilan terapi inisial, tetap asimtomatik dari tanda dan gejala TE dan CD4 >200 sel/μL selama >6 bulan sebagai respon terhadap ARV
  • Kriteria mulai kembali profilaksis sekunder
    • CD4 <200 sel/μL
  • Pertimbangan lainnya
    • Terapi kortikosteroid adjungtif hanya untuk terapi efek pendesakan massa akibat lesi atau edema
    • Antikonsulvan diberikan pada pasien dengan riwayat kejang dan diteruskan selama setidaknya pada fase terapi akut
    • Antikonvulsan tidak diberukan sebagai profilaksis kejang

Kesimpulan

Penderita HIV dengan penurunan CD4 berisiko tinggi untuk terkena TE. Setiap pasien HIV harus diketahui status serologis toksoplasma untuk menentukan keperluan profilaksis. Pemebrian profilaksis atau terapi diberikan sesuai indikasi dan status infeksi penderita. Kepatuhan penderita menjadi faktor yang sangat penting dalam keberhasilan terapi atau pengobatan.

Sumber

  1. Ben-Harari RR, Goodwin E, Casoy J. Adverse Event Profile of Pyrimethamine-Based Therapy in Toxoplasmosis: A Systematic Review. Drugs R D. 2017;17(4):523–44.
  2. Montoya JG, Liesenfeld O. Toxoplasmosis seminar. Lancet (London, England). 2004;363(9425):1965–76.
  3. Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the [Internet]. CDC; 2013 [cited 2019 Jan 1]. Available from: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pd

Tinggalkan Balasan